30 cosas que las peliculas porno nos han "enseñado"

Esta es una lista que hemos recopilado luego de largas horas viendo pornografía para estudiar sus efectos en la sociedad (y una que otra manuela para desahogarse), las siguientes son 30 cosas que hemos aprendido de las películas para adultos:

  1. Las mujeres siempre usan tacones aguja de 15 cm o más en la cama
  2. Los hombres siempre la tienen parada y están listos para hacerlo
  3. Cuando hay que hacerle sexo oral a una mujer, 10 segundos son suficientes
  4. Si una mujer es sorprendida por un desconocido mientras se masturba, en vez de gritar y taparse, lo incita e insiste en tener sexo con él
  5. Las mujeres sonríen de manera exagerada cuando un hombre les acaba en la cara
  6. A ellas les encanta tener sexo con cincuentones poco agraciados físicamente
  7. Las chicas gimen sin control cuando le están haciendo sexo oral a un hombre
  8. Ellas siempre llegan al orgasmo cuando el hombre acaba
  9. Una mamada siempre salvará a una mujer de una multa por exceso de velocidad
  10. Todas las mujeres son ruidosas durante el sexo
  11. La gente en los años 70 no podía tener relaciones sin un fondo musical con un solo de guitarra salvaje
  12. Una práctica común y deseada por los hombres es agarrar su pene medio erecto y “cachetear” con él las nalgas de la mujer
  13. Los hombres siempre gritan “Oh Yeah” cuando eyaculan
  14. Si hay dos hombres ellos al terminar siempre “chocan los cinco” y ella no se molesta
  15. La doble penetración en todos los casos hace que la mujer sonría
  16. Los hombres asiáticos no existen
  17. Si vas caminando y te consigues a una pareja de novios teniendo relaciones entre unos arbustos, a él no le importará en lo absoluto que te saques tu miembro y se lo metas en la boca a su mujer
  18. Las enfermeras le hacen sexo oral a sus pacientes
  19. Los hombres nunca se quedan acompañando a la mujer
  20. Cuando tu novia te consigo teniendo sexo con su mejor amiga sólo se molesta durante pocos minutos, seguidamente se une a la juerga para follar con ambos
  21. Las mujeres nunca tienen dolor de cabeza ni les viene la regla
  22. Cuando una mujer le está haciendo sexo oral a un hombre, para él es muy importante decirle “suck it bitch”
  23. Los orificios anales siempre están perfectamente limpios y afeitados
  24. Las mujeres siempre se ven gratamente sorprendidas cuando le quitan el pantalón a un hombre y se consiguen un pene ahí
  25. Los hombres no tienen que rogar por sexo
  26. Durante el sexo oral el hombre siempre pone una mano en la parte de atrás de la cabeza de la mujer que se lo está haciendo mientras pone la otra en su cintura
  27. Todos los hombres tienen el pene del tamaño de un extinguidor
  28. Sin excepción, el 100% de las mujeres están completamente depiladas
  29. Cualquier chica con trencitas en el cabello es una “adolescente” casta y pura
  30. Todas las demás mujeres son MILF



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Solo Tiene Mujer Quien Puede

El irrespeto por la naturaleza ha afectado la supervivencia de varios seres, y entre los más amenazados está la hembra de la especie humana.
Tengo apenas un ejemplar en casa, que mantengo con mucho celo y dedicación, pero en verdad creo que es ella la que me mantiene. Por lo tanto, por una cuestión de auto-supervivencia, lanzo la campaña “Salvemos a las mujeres”. Tomen de acá mis pocos conocimientos sobre la fisiología de la feminidad, con el fin de que preservemos los raros y preciosos ejemplares que todavía quedan: 1. Hábitat: La mujer no puede vivir en cautiverio. Si está enjaulada, huirá o morirá por dentro. No hay cadenas que las aten y las que se someten a la jaula pierden su DNA. Usted jamás tendrá la posesión sobre una mujer; lo que la va a atar a usted es una línea frágil que necesita ser reforzada diariamente. 2. Alimentación correcta: Nadie vive de la brisa. Mujer vive de cariño. Déle en abundancia. Es cosa de hombre, y si ella no lo recibe de usted, lo buscará en otro. Besos matinales y un “yo te amo” al desayuno las mantienen bellas y perfumadas durante todo el día. Un abrazo diario es como el agua para los helechos. No la deje deshidratarse. Por lo menos una vez al mes es necesario, si no obligatorio, servirle un plato especial. 3. Flores: También hacen parte del menú. Mujer que no recibe flores se marchita rápidamente y adquiere rasgos masculinos como la brusquedad y el trato áspero. 4. Respete la naturaleza: ¿No soporta la TPM (tensión pre-menstrual)? Cásese con un hombre. Las mujeres menstrúan, lloran por cualquier cosa, les gusta hablar de cómo les fue en el día, de discutir sobre la relación. Si quiere vivir con una mujer, prepárese para eso. 5. No restrinja su vanidad: Es propio de la mujer hidratar las mechas, pintarse las uñas, echarse labial, estar todo un día en el salón de belleza, coleccionar aretes, comprarse muchos zapatos, pasar horas escogiendo ropas en un centro comercial. Comprenda todo esto y apóyela. 6. El cerebro femenino no es un mito: Por inseguridad, la mayoría de los hombres prefiere no creer en la existencia del cerebro femenino. Por ello, buscan aquellas que fingen no tenerlo (y algunas realmente lo jubilaron). Entonces, aguante: mujer sin cerebro no es mujer, sino un simple objeto decorativo. Si usted está cansado de coleccionar estatuillas, intente relacionarse con una mujer. Algunas le mostrarán que tienen más materia gris que usted. No les huya, aprenda con ellas y crezca. Y no se preocupe; al contrario de lo que ocurre con los hombres, la inteligencia no funciona como repelente para las mujeres. 7. No haga sombra sobre ella... Si usted quiere ser un gran hombre tenga una mujer a su lado, nunca atrás. De esa forma, cuando ella brille, usted se bronceará. Sin embargo, si ella está atrás, usted llevará una patada en el trasero. 8. Acepte: Mujeres también tienen luz propia y no dependen de nosotros para brillar. El hombre sabio alimenta los potenciales de su compañera y los utiliza para motivar los propios. Él sabe que, preservando y cultivando la mujer, él estará salvándose a sí mismo.  

Mi amigo, si usted piensa que la mujer es demasiado costosa, vuélvase GAY. 
¡Sólo tiene mujer quien puede!


Depresión y enfermedad coronaria

La depresión puede aumentar el riesgo de presentar eventos cardiovasculares en los pacientes con enfermedad coronaria, por lo que debería detectarse y tratarse en forma oportuna.


Introducción
La relación entre la depresión y el pronóstico en los pacientes con enfermedad coronaria (EC) fue analizada en más de 60 estudios durante los últimos 40 años; además, se han llevado a cabo múltiples revisiones sistemáticas y metanálisis al respecto. A pesar de las diferencias entre las poblaciones, los períodos de seguimiento y los métodos utilizados para evaluar los signos y síntomas depresivos, todos los estudios obtuvieron resultados consistentes.

La aparición de depresión es 3 veces más frecuente luego de un infarto agudo de miocardio (IAM) que en la población general. Entre un 15% y un 20% de los pacientes con IAM cumplen los criterios de depresión mayor (DM) del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) y una cantidad aún mayor presenta numerosos signos y síntomas depresivos, pero sin llegar a la DM. Entre los pacientes con EC, las mujeres tienen mayor tasa de depresión que los hombres y, según estudios recientes, las mujeres jóvenes tienen un riesgo particularmente elevado de presentar depresión posterior a un IAM. La prevalencia estimada de depresión es similar en los pacientes internados por angina inestable, angioplastia, cirugía de revascularización miocárdica o cirugía valvular, e incluso es mayor en los que presentan insuficiencia cardíaca (IC). Si bien se conocen pocos datos acerca de la prevalencia de los cuadros depresivos en los pacientes con EC ambulatorios, algunos estudios señalan que es mayor que en los pacientes sin esa enfermedad. En un estudio de más de 30 000 individuos, se observó que la prevalencia de DM fue de 9.3% en los pacientes con EC, de 4.8% en aquellos sin comorbilidades y de entre 7.9% y 17% en los que presentaban alguna otra enfermedad crónica. 

La DM y los síntomas depresivos se asocian con una mala evolución de los pacientes con EC, y la gravedad de los eventos cardiovasculares tiene una relación lineal con la gravedad de los síntomas depresivos. Además, se acepta que la depresión se asocia con al menos la duplicación del riesgo de presentar nuevos eventos cardiovasculares en los 2 años posteriores a un IAM.

Existen mecanismos biológicos y conductuales que pueden explicar la relación entre la depresión y la EC. Los pacientes con EC suelen tener cantidades más elevadas de biomarcadores predictores de eventos cardiovasculares; algunos estudios muestran una menor variabilidad de la frecuencia cardíaca en los pacientes con depresión asociada, lo que sugiere mayor actividad simpática y actividad vagal reducida. También se observó disfunción del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, aumento de la agregación plaquetaria, disfunción endotelial e incremento de los niveles de proteína C reactiva, interleuquina-6 y fibrinógeno. La depresión puede relacionarse estrechamente con otras enfermedades mentales, como los trastornos de ansiedad, que también se asociaron con mala evolución de los cuadros cardiovasculares. Algunos trastornos de la conducta en los pacientes deprimidos pueden promover la aparición de enfermedad coronaria y su progresión, entre ellos, la mala alimentación, la escasa adhesión a los tratamientos, el tabaquismo, el aislamiento social y el estrés crónico. Aunque los procesos biológicos y conductuales específicos no se conocen con claridad, su alteración se relaciona con la aparición de síntomas depresivos y con aumento del riesgo cardiovascular. La depresión se asocia con menor adhesión al tratamiento farmacológico y reduce la eficacia de la modificación de los factores de riesgo coronarios y la participación en programas de rehabilitación, con la consecuente reducción de la calidad de vida. Por otro lado, se vincula con mayor utilización de los sistemas de salud y con mayores costos.



Evaluación de la depresión y los síntomas depresivos
El Patient Health Questionnaire (PHQ-2) contiene 2 preguntas para identificar fácilmente a los pacientes deprimidos. Una de ellas apunta a la falta de interés o de placer frente a las actividades; la otra se refiere a la presencia de depresión o falta de esperanzas. Los autores recomiendan que si ambas respuestas son afirmativas, se realice el PHQ de 9 preguntas (PHQ-9), en el cual se interroga, entre otros parámetros, acerca de la presencia de insomnio, somnolencia, inapetencia, falta de concentración e ideación suicida. El PHQ-9 permite determinar la gravedad del cuadro depresivo y orienta a la elección del tratamiento. Otorga puntos a cada uno de los parámetros según la frecuencia de aparición: desde 0 puntos si no aparecen nunca hasta 3 puntos si aparecen la mayoría de los días. Se considera que el cuadro es leve si la suma es < 10 puntos, moderado si es entre 10 y 19 puntos y DM si es > 20 puntos. Los pacientes con alta probabilidad de depresión (puntaje > 10) deberían ser evaluados por un especialista.

Según afirman los autores, los cardiólogos deberían considerar la depresión en la estrategia terapéutica de la EC y tratarla o remitir a los pacientes a un especialista para su evaluación y  tratamiento. La información indica que sólo la mitad de los cardiólogos refieren tratar la depresión de sus pacientes y que no todos los pacientes diagnosticados reciben tratamiento. Muchos creen que la depresión es un evento normal luego de un episodio agudo estresante que debe desaparecer con la estabilización del cuadro y el reinicio de las actividades habituales, pero la depresión puede aparecer antes de dicho cuadro y prolongarse posteriormente. Si bien todavía no hay información suficiente para afirmar que la búsqueda sistemática de la depresión mejora el pronóstico y la evolución en los pacientes con EC, ese trastorno se ha relacionado con mayor morbimortalidad, menor modificación de los factores de riesgo e inferior calidad de vida. Por eso, los autores consideran importante evaluar la depresión en los pacientes, para identificar aquellos que necesiten tratamiento.



Tratamiento de la depresión
Antidepresivos
 En estudios aleatorizados se ha demostrado que dos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como la sertralina y el citalopram son seguros en pacientes con EC y eficaces en cuadros de depresión leve, moderada o recurrente. En el estudio ENRICHD, que incluyó pacientes tratados con ISRS, se observó una reducción del 42% en la mortalidad o la recurrencia del infarto con respecto a los pacientes deprimidos sin tratamiento farmacológico. Para los autores, el tratamiento con ISRS es seguro, relativamente económico y podría ser eficaz en los cuadros de depresión posteriores al IAM, por lo que les parece apropiada la detección y el eventual tratamiento de éstos. Además de mejorar el estado de ánimo y la calidad de vida, algunos estudios mostraron que aumenta la obediencia terapéutica luego del IAM.

La sertralina y el citalopram son los antidepresivos de primera línea en los pacientes con EC, aunque los que recibían algún otro tratamiento antidepresivo pueden retomarlo si no está contraindicado. Los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) están contraindicados por sus efectos adversos cardiovasculares.

Si se inicia el tratamiento, se debe observar al paciente con cuidado los 2 primeros meses y luego en forma regular, para determinar el riesgo de suicidio y verificar la adhesión, así como para detectar y tratar los efectos adversos. Entre el 15% y el 25% de los pacientes interrumpen la toma del antidepresivo durante los primeros 6 meses debido a los efectos adversos o a la falta de eficacia.


Tratamiento cognitivo conductual
Puede ser beneficioso en los pacientes con EC deprimidos, además de una alternativa para aquellos que no toleran los fármacos o prefieren un tratamiento no farmacológico. Por otro lado, los pacientes con cuadros de depresión moderada o mayor pueden beneficiarse más con la combinación de un antidepresivo y psicoterapia, que con el fármaco como único tratamiento. En el estudio ENRICHD, se necesitaron entre 12 y 16 sesiones para lograr la remisión de cuadros de depresión moderada o grave. La duración y la frecuencia del tratamiento deben ajustarse a las necesidades del paciente.



Actividad física
El ejercicio aeróbico y la rehabilitación cardíaca pueden reducir los síntomas y mejorar el rendimiento cardiovascular. Aunque la depresión puede atentar contra la participación en programas de rehabilitación y ejercicio, los cardiólogos pueden ser un estímulo importante y deberían confeccionar una lista con familiares, amigos o compañeros que puedan resultar de utilidad para mejorar la adhesión.

Se ha demostrado que el tratamiento con los fármacos adecuados tiene una eficacia similar a la terapia cognitivo conductual y la asociación de ambos determina una menor tasa de recaídas. No hay información que demuestre que el tratamiento para la depresión sea más eficaz en los pacientes con EC que en aquellos con otras enfermedades. Tampoco existe evidencia directa que muestre una mejor evolución de los pacientes tratados sino que éstos continúan con mayor riesgo de presentar eventos cardiovasculares o mortalidad a pesar del tratamiento. En cambio, hay datos que señalan que los pacientes que no responden al tratamiento antidepresivo pueden estar expuestos a un riesgo aún mayor. Los autores estiman que los pacientes deprimidos pueden requerir un seguimiento clínico adicional para asegurar la adhesión al tratamiento cardiovascular y para estimular los cambios en el estilo de vida.


Dres. Lichtman J, Bigger Jr J, Sivarajan Froelicher E y colaboradores
SIIC
Circulation 118(17):1768-1775, Oct 2008



Arritmias inducidas por fármacos

Existe una fuerte asociación entre las formas genéticas y adquiridas del síndrome del QT largo. Ciertos fármacos elevan el riesgo de arritmias ventriculares graves y de muerte súbita cardíaca sólo en los enfermos con determinados trastornos genéticos subyacentes.

Introducción
Las torsades de pointes (TdP) son una forma de taquicardia ventricular polimórfica potencialmente fatal, secundaria a la prolongación del intervalo QTc. El síndrome del QT largo (SQTL) puede obedecer a factores genéticos, por mutaciones en los canales iónicos responsables del potencial de acción de las células cardíacas, o puede ser adquirido, habitualmente en relación con la ingesta de ciertos fármacos. La prolongación del intervalo QTc asociada con fármacos tiene que ver con múltiples factores, entre ellos, las propiedades y la dosis del medicamento, las interacciones con otras drogas y la predisposición del hospedero, asociada a su vez con la edad, el sexo, la presencia de enfermedad cardíaca subyacente y las características genéticas. El objetivo de la presente investigación fue analizar las causas del SQTL con la finalidad de minimizar el riesgo de situaciones proarrítmicas graves, en relación con la ingesta de fármacos cardiológicos y no cardiológicos.



Causas genéticas del SQTL
Las variantes genéticas del SQTL se asocian con un riesgo considerablemente alto de TdP y de muerte súbita cardíaca (MSC). Los defectos genéticos responsables de la prolongación del intervalo QTc consisten en la reducción de la corriente de salida del potasio (IKs: SQTL1 y SQTL5 o IKr: SQTL2 y SQTL6) o en el aumento de la corriente de entrada del sodio (INa: SQTL3) o del calcio. Las formas clásicas del SQTL generan ondas T con diferente morfología y una susceptibilidad arritmógena distinta. Otras formas del SQTL tienen que ver con trastornos en las proteínas que participan en la migración o en la función de los canales iónicos –anquirina 2: SQTL4. El síndrome del QT corto, secundario a otras mutaciones en los canales de potasio o de calcio, también eleva significativamente el riesgo de arritmias. 

Las formas clásicas o familiares del SQTL son bastante infrecuentes; sin embargo, un porcentaje considerable de las MSC de etiología desconocida podría obedecer a estos trastornos. Por su parte, las mutaciones que inducen cambios en la codificación de los genes asociados con el SQTL son relativamente frecuentes en la población general pero las consecuencias clínicas para la mayoría de ellas todavía no se conocen. 

Clínicamente, estas alteraciones abarcan un amplio espectro de fenotipos, desde aquel asociado con un riesgo elevado de arritmia inclusive en ausencia de otros factores predisponentes hasta las formas leves que sólo se ponen de manifiesto cuando están presentes otros factores que prolongan el intervalo QTc, por ejemplo el tratamiento con diversos fármacos. Las variantes asociadas con una prolongación mínima del intervalo QTc suelen pasar desapercibidas ya que el intervalo QTc en el electrocardiograma (ECG) puede estar en el espectro de la normalidad. Sin embargo, estos enfermos tienen una reducción considerable de la reserva de repolarización y un riesgo importante de presentar prolongación del intervalo QTc y TdP en comparación con la población general, al ingerir ciertos medicamentos.



Prolongación del intervalo QTc asociada con fármacos
El síncope asociado con la quinidina se describió hace muchos años pero la causa no se comprendió hasta la década de 1960 cuando se identificó una forma de taquicardia ventricular polimórfica asociada con fármacos. Aunque el síncope y la fibrilación ventricular paroxística vinculados con la quinidina se observan en pacientes que ingieren la medicación por arritmias auriculares crónicas, el mismo síndrome se describió en asociación con el uso de fármacos no cardiológicos –antihistamínicos y antipsicóticos. Actualmente, en el proceso de aprobación de fármacos se incluyen pautas muy estrictas en este sentido. 

La mayoría de las drogas que ocasionan una prolongación del intervalo QTc inhiben la corriente IKr, en la que participa el canal iónico KCNH2, codificado por el gen HERG (human ether-a-go-go-related gen). El canal HERG puede ser inhibido por sustancias químicas muy variadas. Los fármacos también pueden inducir prolongación del intervalo QTc mediante el bloqueo de las corrientes IKr e IKs; algunos medicamentos, como la fluoxetina, prolongan el intervalo QTc por dos mecanismos. 

Los fármacos asociados con el riesgo más alto de prolongación del intervalo QTc son los agentes antiarrítmicos clase III (y algunos de clase I), entre ellos el sotalol y la ibutilida. Para ellos, la inhibición del HERG y la prolongación del intervalo QTc representan los mecanismos terapéuticos de acción. Estos fármacos se asocian con una incidencia de TdP del 1% o mayor de manera tal que sólo son utilizados por especialistas en electrofisiología cardíaca, bajo un estricto control del enfermo; por lo general, el tratamiento se inicia con el paciente internado. 

Sin embargo, para una gran variedad de agentes no cardiológicos –antibióticos, antipsicóticos, antidepresivos y antihistamínicos– la prolongación del intervalo QTc representa un efecto adverso; si bien con estos medicamentos el riesgo de TdP es mucho más bajo (del 0.01% al 0.1%), debe recordarse que son fármacos mucho más utilizados y prescritos por médicos no cardiólogos que pueden desconocer el peligro asociado. Por ejemplo, los antidepresivos y los antipsicóticos típicos y atípicos se asocian con una prolongación considerable del intervalo QTc; estos fármacos elevan sustancialmente el riesgo de MSC. 

La mayor parte de los casos de TdP asociadas con fármacos ocurre en presencia de prolongaciones importantes del intervalo QTc (> 500 ms). Sin embargo, añaden los autores, aisladamente el intervalo QTc predice mal el riesgo de arritmia en un enfermo en particular ya que otros factores –aumento de la dispersión transmural de la repolarización en la pared ventricular, las posdespolarizaciones precoces y la densidad de los canales de calcio tipo L- contribuyen con el riesgo arritmógeno. Aún así, el intervalo QTc sigue siendo el mejor parámetro clínico para estimar el riesgo de arritmia en asociación con los fármacos.



Interacciones farmacológicas
Muy frecuentemente las TdP obedecen a la utilización de múltiples medicamentos y a las interacciones entre ellos. Las interacciones farmacodinámicas ocurren cuando se utilizan dos o más fármacos que bloquean el HERG. Un ejemplo típico de esta situación se presenta cuando se indica una quinolona en un enfermo que está tratado con un fármaco antiarrítmico clase III por fibrilación auricular. El uso de múltiples medicamentos es un hecho frecuente en la práctica; en una revisión de más de un millón de prescripciones, alrededor del 23% de los enfermos recibían al menos una droga que prolonga el intervalo QTc y más del 9% utilizaban simultáneamente dos agentes con estas propiedades. 

El metabolismo de los fármacos y las interacciones farmacocinéticas son otros mecanismos que pueden incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QTc. Este fenómeno se reconoció inicialmente en el contexto del uso de la terfenadina (un antihistamínico) simultáneamente con agentes que inhiben el sistema enzimático citocromo P450 3A4. La terfenadina era un fármaco muy utilizado, antes de que fuera retirado del mercado en 1998. La droga es un fuerte bloqueante de los canales HERG y puede prolongar el intervalo QTc. Aunque en las dosis terapéuticas el efecto por lo general es irrelevante, la probabilidad de arritmia grave aumenta considerablemente cuando se lo utiliza con fármacos que inhiben la CYP3A4 ya que la terfenadina sufre un importante metabolismo hepático de primer paso. Ciertos antibióticos y antimicóticos, la cimetidina, la fluoxetina y la amiodarona son algunos de los medicamentos que inhiben la CYP3A4; pueden asociarse con un aumento de casi 20 veces de los niveles de terfenadina; el resultado es la prolongación notoria del intervalo QTc y un incremento sustancial del riesgo de TdP. El metabolito activo de la terfenadina –fexofenadina– carece de este problema y representa en la actualidad uno de los antihistamínicos más utilizados. 

Los diuréticos, señalan los autores, pueden ocasionar hipopotasemia e hipomagnesemia, asociadas con un mayor riesgo de arritmias cuando simultáneamente hay un bloqueo del HERG. Por ejemplo, se ha descrito un caso de SQTL adquirido y del síndrome de Brugada en un enfermo con hiponatremia e hipopotasemia asociadas con la indapamida. 

Los antibióticos aminoglucósidos pueden comprometer la función renal e inducir un aumento de los niveles de los agentes que inhiben al HERG.



Factores que amplifican el riesgo de prolongación del intervalo QTc
Si bien se han creado modelos experimentales para evaluar el efecto de los fármacos sobre el intervalo QTc, el resultado final en cada enfermo en particular tiene que ver con múltiples factores individuales; los más importantes en este sentido son la predisposición genética (formas clínicas y subclínicas del SQTL genético) y las interacciones farmacológicas. El sexo femenino es otro elemento importante ya que las mujeres tienen un intervalo QTc promedio basal mucho más largo que los hombres y por lo tanto son más vulnerables a los factores de riesgo. Alrededor del 70% de los casos de TdP asociados con fármacos ocurren en mujeres. La edad es otro factor que eleva la susceptibilidad; los sujetos de edad avanzada presentan una menor reserva de repolarización. Los trastornos de los electrolitos, la bradicardia y los trastornos estructurales cardíacos –especialmente la hipertrofia ventricular y la insuficiencia cardíaca congestiva- son otros factores predisponentes. La mayoría de las TdP ocurren en pacientes con múltiples factores de riesgo.



Arritmias inducidas por fármacos relacionadas con el bloqueo de los canales de sodio
Los agentes que retrasan el índice de despolarización cardíaca (prolongación del complejo QRS en el ECG de superficie) también pueden causar arritmias ventriculares graves y MSC. Los bloqueantes de los canales de sodio retrasan considerablemente la conducción (en relación con la frecuencia cardíaca) en el miocardio isquémico o infartado. Así, inducen una conducción heterogénea y facilitan los mecanismos de reentrada; en consecuencia, aumenta considerablemente el riesgo de taquicardia ventricular. 

Este mecanismo, como causa de MSC, se reconoció hace más de 25 años, inicialmente en relación con el uso de los agentes antiarrítmicos clase IA –quinidina y disopiramida– que comprometen la despolarización y la repolarización cardíacas. El Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), realizado en pacientes con antecedente de infarto de miocardio y con actividad ventricular ectópica, reveló un aumento de la mortalidad global y de la mortalidad por arritmias entre los sujetos asignados al tratamiento con flecainida y encainida, antiarrítmicos de clase I que ejercen un fuerte bloqueo de los canales de sodio y poco efecto sobre la repolarización. 

Los factores genéticos tienen una participación decisiva en la susceptibilidad a los trastornos de la conducción, en relación con los bloqueantes de los canales de sodio. Un estudio reciente reveló que un polimorfismo en el promotor SCN5A, común en los sujetos asiáticos, modula la duración del PR y del QRS, importantes índices de la conducción cardíaca. Más aún, la magnitud de ensanchamiento del QRS en asociación con los fármacos que bloquen los canales de sodio fue dependiente del genotipo. Las observaciones en conjunto sugieren que diversas variantes genéticas en la expresión de los canales de sodio podrían contribuir a la respuesta a los diversos agentes proarrítmicos –bloqueo de los canales de sodio, isquemia e insuficiencia cardíaca congestiva–, aisladamente o en combinación. 

Los fármacos antiarrítmicos clase I son los que se asocian con el mayor riesgo de arritmias por bloqueo de los canales de sodio; sin embargo, los anestésicos locales, ciertos anticonvulsivos, los antidepresivos tricíclicos y algunos fármacos utilizados para el alivio del dolor neuropático, en la diabetes y como inmunosupresores también pueden bloquear los canales de sodio. Además, cualquiera de estas drogas se utiliza con mucha más frecuencia que los agentes antiarrítmicos clase I. 

Los bloqueantes de los canales de sodio también acortan la duración del potencial de acción epicárdico y generan un gradiente transmural de repolarización, elevación del segmento ST y reentrada. Más aún, algunos medicamentos –como el litio, los antidepresivos tricíclicos, la fluoxetina y los antihistamínicos de primera generación– pueden desenmascarar el síndrome de Brugada mediante el bloqueo de los canales de sodio. Recientemente se identificó una mutación en el SCN5A que incrementa el riesgo de taquicardia ventricular en los enfermos tratados con drogas clase I. 

La situación es particularmente preocupante en el contexto de los fármacos no cardiológicos que, como se mencionó con anterioridad, son muy utilizados por el médico general y sin el control adecuado del enfermo. Cabe destacar que, a diferencia de las TdP inducidas por los agentes que prolongan el QT, las arritmias ventriculares relacionadas con los fármacos que bloquean los canales de sodio no se expresan con hallazgos típicos en el ECG. De hecho, el ensanchamiento del QRS puede ocurrir en otras múltiples situaciones, entre ellas, hiperpotasemia, isquemia difusa grave, disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca; el fenotipo ECG no permite establecer la causa de la anormalidad.



Estrategias destinadas a reducir el riesgo de las arritmias asociadas con fármacos
La educación de los profesionales y el control por parte de las agencias de regulación en el proceso de la aprobación de un nuevo fármaco son esenciales en este sentido. La eficacia de los “alertas” en los prospectos es limitada. Por ejemplo, un estudio reciente en enfermos internados reveló que el 37.8% de ellos estaban tratados con algún agente que prolonga el intervalo QTc y que sólo en el 8% de los casos se repitió el ECG en el transcurso de las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento. 

Los sistemas computarizados y las bases de datos farmacológicas también pueden ser de gran ayuda ya que alertan al profesional cuando se utilizan fármacos que aumentan el riesgo de arritmias. La edad y el sexo, el índice de masa corporal, los trastornos de los electrolitos y la valoración de las funciones cardíaca, renal y hepática son factores cruciales a tener en cuenta para minimizar el riesgo. 

Las agencias encargadas de la aprobación de los nuevos medicamentos tienen un papel fundamental ya que deben evaluar muy bien los riesgos y los beneficios. Cuando se aplican pautas muy estrictas se corre el riesgo de eliminar agentes, potencialmente útiles en circunstancias particulares; por el contrario, cuando las reglas son menos estrictas se expone a la población a riesgos innecesarios. La relación entre la eficacia y la seguridad del fármaco considerado y la disponibilidad de alternativas terapéuticas son elementos importantes en la ecuación final. Algunos medicamentos, con una distribución muy restringida, sólo pueden ser utilizados por profesionales especializados. En el proceso de aprobación se deben evaluar, entre otros aspectos, los efectos de los medicamentos en dosis terapéuticas y supraterapéuticas, en comparación con placebo y con un control activo.



Estrategias futuras. Conclusiones
Es posible que en el futuro se puedan generar modificaciones moleculares de los fármacos, destinadas a mantener la acción deseada pero a minimizar los efectos adversos; el rastreo genético podría ser de mucha ayuda en casos particulares, por ejemplo, para la identificación de las formas subclínicas del SQTL o del síndrome de Brugada, que no se reflejan en el ECG de rastreo. 

En los últimos años se avanzó considerablemente en la comprensión de los mecanismos por los cuales ciertos fármacos se asocian con un riesgo particular de arritmias graves; en la actualidad no sólo se deben tener en cuenta las propiedades intrínsecas del medicamento sino también las características del enfermo que pueden incrementar considerablemente la susceptibilidad, concluyen los autores.




Dres. Heist E, Ruskin J
SIIC
Circulation 122(14):1426-1435, Oct 2010


Estadificación precisa del cáncer de vesícula

Este estudio fue realizado para definir el impacto del compromiso hepático, en los tumores en estadio T temprano, sobre la sobrevida, y la extensión mínima de la linfadenectomía para una adecuada estratificación del riesgo

IntroducciónEl cáncer de la vesícula biliar (CVB) es una enfermedad infrecuente, con una incidencia anual de 1 a 2 personas por 100.000 en EEUU [1]. Debido a su rareza y a un estado a menudo avanzado al momento de su presentación [2,3], la experiencia en el manejo quirúrgico del CVB, que permita un análisis estadístico significativo de las variables pronósticas, ha sido limitada [4-6]. La confusión persistente en relación con la extensión adecuada de la resección [3,7,8] y el hecho de que la estadificación del CVB es frecuentemente complicada por una remoción inicial e incompleta del tumor primario (por ej., diagnóstico incidental después de una colecistectomía), exacerban adicionalmente este problema. Como con la mayoría de los otros cánceres, el sistema de clasificación de la American Joint Commission on Cancer (AJCC) estratifica al CVB basado en la profundidad de la invasión del tumor (estadio T), metástasis en los ganglios regionales (estadio N) y en órganos distantes (estadio M) [9]. Aunque los estadios T y N son predictores comprobados de resultado después de la resección [5,10-12], la evaluación certera de esos factores en el CVB es desafiante por diversas razones.

Frente a una enfermedad invasora, una colecistectomía no curativa deja la placa cística adherida al hígado y viola potencialmente el plano tumoral. Como resultado de ello, es difícil la evaluación de la profundidad de la invasión y el estado de los márgenes. Efectivamente, el hallazgo de compromiso hepático ha sido reportado en tumores en estadio T temprano (por ej., T1b y T2) [13-15]. Dado que tales lesiones están, por definición, confinadas a la pared vesicular, esa observación refleja una estadificación imprecisa, ya sea por subestimación del estadio T o por una enfermedad M1 no reconocida. La linfadenectomía regional es considerada un componente importante de la resección del CVB, pero el número mínimo de ganglios linfáticos (GL) para una estadificación adecuada no está en claro. La AJCC define la ausencia o presencia de enfermedad ganglionar en el CVB, basado en el análisis de un mínimo de 3 GL regionales [9]; no obstante, estudios realizados en Japón, sugieren que esa extensión de la linfadenectomía es inadecuada [16,17].

A pesar de la recomendación de una hepatectomía parcial y linfadenectomía regional en los pacientes con enfermedad localizada, ese estándar no es practicado ampliamente en los EEUU. Un estudio reciente basado en población indicó que, entre los pacientes con CVB  resecable, sólo el 9% fue sometido a resección hepática y solamente el 5% a una linfadenectomía “adecuada”, con ≥ 3 GL evaluados histológicamente [18].

Estas cuestiones ponen de relieve las preocupaciones no sólo por la adecuación del tratamiento quirúrgico, sino también por la potencial imprecisión de la estadificación del CVB. Este estudio fue realizado para definir el impacto del compromiso hepático en los tumores en estadio T temprano, en la sobrevida, y la extensión mínima de la linfadenectomía para una adecuada estratificación del riesgo.

Material y métodosEste estudio fue aprobado por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) Institutional Review Board y cumple con la Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA). Todos los pacientes sometidos a resección por CVB fueron ingresados en una base de datos mantenida prospectivamente. Los pacientes con diagnóstico confirmado de CVB que fueron sometidos a resección con márgenes negativos al microscopio (R0), desde 1992 hasta 2007 fueron incluidos; los pacientes que tenían resecciones con márgenes positivos (R1) y aquellos sometidos a una colecistectomía no curativa u otros procedimientos paliativos, fueron excluidos.

El abordaje de los autores para el manejo quirúrgico del CVB ha sido descrito previamente [19]. Resumidamente, los casos son revisados semanalmente en una conferencia de manejo multidisciplinario de la enfermedad hepatobiliar, por cirujanos, gastroenterólogos, oncólogos clínicos y radioterapeutas, y radiólogos de diagnóstico e intervencionistas. El abordaje quirúrgico para los pacientes con CVB incluye una colecistectomía en bloque y hepatectomía parcial, junto con una linfadenectomía supraduodenal, con o sin resección y reconstrucción de la vía biliar. La reoperación y la resección definitiva son realizadas en los pacientes que habían sido sometidos previamente a una colecistectomía no oncológica, con invasión tumoral más allá de la mucosa (por ej., grado de invasión T1b o mayor), y se empleó un abordaje reseccional similar. La extensión de la hepatectomía depende de la presencia o sospecha de un compromiso vascular mayor, en cuyo se caso se requiere una resección extendida, la que es realizada si es técnicamente factible. No obstante, en ausencia de ese compromiso, generalmente se efectúa la resección de los segmentos IVB y V (que incluye la fosa vesicular). Asimismo, la resección y reconstrucción biliar son realizadas si hay un compromiso claro o sospechado del conducto hepático común o del colédoco. Los pacientes sometidos a una colecistectomía previa en los que se encontró que tenían un CVB confinado a la mucosa (estadio T1a), no son recomendados para reoperación. Se usa frecuentemente una laparoscopía para estadificación y la resección es abortada ante el descubrimiento de metástasis distantes ocultas. Por otro lado, la invasión directa del CVB a los órganos adyacentes, incluyendo el duodeno, páncreas y/o colon, no es considerada como una contraindicación para la resección, la que es efectuada, si se considera técnicamente factible una limpieza completa del tumor.

En relación con la extensión de la linfadenectomía, los GL en el ligamento hepatoduodenal y aquellos junto a la arteria hepática, son rutinariamente removidos. Los GL peripancreáticos y los del tronco celíaco sólo son removidos en pacientes seleccionados y típicamente como un ejercicio de estadificación, en pacientes con sospecha de enfermedad en esos lugares; la enfermedad metastática en esas cadenas ganglionares, si se confirma con el examen histológico de la biopsia por congelación, resulta generalmente en la finalización del procedimiento. La disección ganglionar linfática extendida, para incluir los GL retropancreáticos o paraaórticos, no es realizada.
Después de una resección completa, el tratamiento adyuvante no es usado rutinariamente, sino que se reserva para aquellos considerados con alto riesgo de recidiva (por ej., resección incompleta, compromiso ganglionar). El seguimiento alejado postoperatorio incluye examen físico con estudios por imágenes transversales (tomografía computada [TC] o resonancia magnética nuclear [RMN]) en intervalos de 6 meses. Cuando se detecta una recidiva, los pacientes son derivados para quimioterapia sistémica.

Se usaron los datos del registro médico, incluyendo los reportes operatorios y anatomopatológicos, para suplementar la base de datos, cuando fue necesario. Las variables analizadas fueron las siguientes: (1) factores del paciente (por ej., demográficos); (2) factores operatorios, incluyendo colecistectomía previa, extensión de la resección hepática, resección de la vía biliar y resección de órganos adicionales; (3) factores anatomopatológicos, incluyendo estadios T y N, diferenciación, status de los márgenes de resección y recuento del total de ganglios linfáticos (RTGL) en los especímenes y el número de GL positivos con enfermedad metastática y (4) factores postoperatorios incluyendo terapia adyuvante. El estadio anatomopatológico final se basó en la 6º edición del manual de la AJCC [9]. Para los pacientes que fueron sometidos a resección adicional de órganos como parte de la operación, los GL fuera del área de la linfadenectomía estándar, tales como los perigástricos o mesocólicos, no fueron incluidos en el RTGL. Para los pacientes diagnosticados después de una colecistectomía inicial en otra institución, los preparados histológicos fueron revisados en el MSKCC para confirmar el diagnóstico, estadio T y diferenciación.

La sobrevida libre de recidiva (SLR) y la sobrevida específica de enfermedad (SEE) fueron medidas desde el momento de la resección definitiva, hasta el de la detección de la primera recidiva, muerte o último control alejado, respectivamente, Las probabilidades de sobrevida fueron estimadas utilizando el método de Kaplan y Meier [20] y comparadas usando la prueba de log-rank. El número mínimo de GL requerido para el análisis fue determinado por x2máxima [21]. La comparación de las variables categóricas se realizó utilizando la prueba exacta de Fisher y las variables continuas fueron representadas como valores medios ± desvío estándar (DE) (a menos que esté indicado de otra manera) y comparadas utilizando una prueba de t de 2 muestras. Los factores pronósticos potenciales fueron evaluados con análisis multivariado usando la regresión de Cox [22]. Los valores de P < 0,05 fueron considerados significativos.

ResultadosDemografía de los pacientes y características clinicopatológicasEntre enero de 1992 y junio de 2007, 122 pacientes con CVB invasivo fueron sometidos a una resección R0. Hubo 40 hombres y 82 mujeres y la edad media fue de 66 años (rango 28-86). Ochenta y ocho pacientes (72%) habían sido sometidos a una colecistectomía previa no curativa (cáncer incidental). La mayoría de los pacientes fue sometida a una resección hepática limitada (resección parcial o completa de los segmentos 4B/5, 61%). La resección/reconstrucción de los conductos biliares fue efectuada en 81 pacientes (66%); 33 pacientes (41%) tenían invasión documentada de la vía biliar, mientras que el resto tenía sospecha de compromiso o había sido sometido a una resección “empírica”. La resección en bloque de órganos adyacentes fue efectuada en 16 pacientes (13%) e incluyó el colon (8), estómago/duodeno (8) y páncreas (2); 2 pacientes tuvieron más de un órgano adicional resecado. Dieciséis pacientes (13%) recibieron terapia adyuvante, 13 quimioterapia solamente y 4 quimioterapia con radiación; un adicional de 27 pacientes (22%) recibió quimioterapia después que se diagnóstico la recidiva.

Cincuenta y nueve pacientes (48%) tenían un tumor avanzado penetrante a través de la serosa o del tejido conectivo perimuscular (T3) de la vesícula. Cuarenta y un pacientes (34%) tuvieron metástasis en los ganglios linfáticos regionales. Cinco pacientes (4%) tuvieron enfermedad M1 después de la resección definitiva, 3 de ellos tenían tumor detectado en la cicatriz quirúrgica previa, que fue resecado y se encontró que había un foco de cáncer metastático; en 1 paciente se detectó tumor residual en el sitio del puerto de la colecistectomía y 1 paciente presentaba metástasis no contigua en el hígado resecado.

La media del seguimiento alejado fue de 23 meses para toda la cohorte (rango: 1-173 meses) y de 49 meses para los sobrevivientes. Durante el seguimiento, 63 pacientes (52%) desarrollaron una recidiva documentada. La media de la SLR y de la SEE fue de 22 y 41 meses, respectivamente (Tabla 1).

• TABLA 1: resumen de las características de los pacientes
Características  
Total de pacientes
     Edad media (rango)
122
6 años (28-86)
Género
          Masculino
          Femenino
     Colecistectomia previa 

40 (33%)
82 (67%)
88 (72%)
Procedimiento quirúrgico
     Resección hepática
          Resección segmentos 4b/5
          Hemi-hepatectomía (lobectomía)
          Trisegmentectomía
     Resección de la vía biliar
          Si
          No
     Resección adicional de órganos
          Colon
          Estómago/duodeno
          Páncreas
     Terapia adyuvante
          Quimioterapia
          Quimioradioterapia 


75 (61%)
4 (3%)
43 (35%)
81 (66%)
41 (34%)
16 (13%)
8
8
2
16 (13%)
13
3
Anatomía patológica
     Estadio T
          T1b
          T2
          T3
     Estadio N
          N0
          N1
     Estadio M
          M0
          M1
     Diferenciación
          Buena
          Moderada
          Pobre
          Desconocida 


10 (8%)
53 (44%)
59 (48%)
81 (66%)
41 (34%)
117 (96%)
5 (4%)
12 (10%)
59 (48%)
46 (38%)
5 (4%
Seguimiento alejado
     Media real del período de seguimiento
          Para toda la cohorte
          Para los sobrevivientes
     Sobrevida libre de recidiva (SLR)
     Sobrevida específica enfermedad (SEE) 


23 meses (rango 1-173)
49 meses (rango 1-173)
22 meses
41 meses

Compromiso hepático por estadio T y su impacto sobre los resultados a largo plazoEl compromiso hepático por el CVB fue identificado en 61 pacientes (50%). Entre los 88 pacientes que fueron sometidos a una colecistectomía inicial no curativa, 33 (38%) tuvieron enfermedad residual en la fosa vesicular después de la reoperación y resección definitiva; en contraste, entre los 34 pacientes que fueron sometidos a una resección primaria, 29 pacientes (82%) tenían extensión de la enfermedad dentro del hígado (P < 0,001). Como se esperaba, la incidencia del compromiso hepático se asoció con un estadio T más elevado; 0% para tumor T1b, 31% para tumor T2 y 76% para tumor T3 (P < 0,001, Tabla 2). Para destacar, 1 paciente con un tumor T2 que tuvo una resección en bloque, tenía un único nódulo metastático, separado del tumor primario, en el parénquima hepático resecado y se incluyó en este análisis.

• TABLA 2: incidencia de compromiso hepático por CVB, según estadio T
 T1b T2 T3Total P
Operación en 2 etapas (N)
   Compromiso hepático (N,%)
Operación en 1 etapa (N)
   Compromiso hepático (N,%)
Total (N)
     Compromiso hepático (%) 

8
0
2
0
10
0
 
48
15 (31)
5
1 (20)
53
16 (26)
32
18 (56)
27
27 (100)
59
45 (74)
88
33 (38)
34
28 (82)
122
61 (50) 
0,006

< 0,001

< 0,001
 

No sorprendentemente, el compromiso hepático por el CVB afectó adversamente el resultado a largo plazo después de la resección completa. La SLR y la SEE medias fueron de 12 y 22 meses, respectivamente, entre los pacientes con compromiso hepático, comparado con 63 y 84 meses, respectivamente, en aquellos sin compromiso del hígado (P < 0,001 para la SLR y P < 0,001 para la SEE, respectivamente). De manera importante, no obstante, el mismo impacto adverso se observó cuando sólo se analizaron los tumores T2. Los tumores T2 con compromiso hepático (Grupo 2, N = 16) estuvieron asociados con peores SLR y SEE que los T2 sin compromiso hepático (Grupo 1, N = 37); de hecho, tanto la SLR como la SEE para los pacientes en el Grupo 2 fue tan pobre como aquellas para los pacientes con tumores T3 (Grupo 3) (SLR, Grupo 1 versus 2 versus 3: no alcanzado versus 12 meses versus 13 meses, respectivamente, P = 0,004; SEE, Grupo 1 versus 2 versus 3: no alcanzado versus 25 meses versus 27 meses, P = 0,003). ¿No deberían entonces ser reestadificados como T3 y comparados con los otros tumores T3?
Evaluación ganglionar linfática y su impacto sobre los resultados a largo plazo

Los detalles de la investigación de los GL están resumidos en la Tabla 3. El RTGL medio para toda la cohorte fue de 3 (rango 0-20) y 45 pacientes (37%) fueron estadificados como N0 ó N1, basado en un “inadecuado” RTGL, de acuerdo con el criterio de estadificación de la AJCC. Las metástasis ganglionares fueron encontradas menos frecuentemente en pacientes con RTGL < 3, que entre aquellos con RTGL ≥ 3 (22% vs 40%, P = 0,032) y se recolectó un número mayor de GL positivos en pacientes con RTGL ≥ 3 (media 2,1 vs 1,0, P < 0,001). La naturaleza de la resección pareció no impactar el RTGL; ni la resección de la vía biliar o la resección en bloque en una etapa, se asociaron con un RTGL aumentado. La media para la SEE de los pacientes con N0, basado en un RTGL < 3 fue significativamente más corta (42 meses) que la de los pacientes con N0 basado en un RTGL ≥ 3 (no alcanzado, P = 0,042).

• TABLA 3: RTGL adecuado y recoleción de GL positivos
RTGL < 3≥ 3P
Total N
Paciente N1 (%)
# medio de GL positivos
Resección vía biliar (%)
Operación en 1 tiempo (%)
SEE media (meses)
     N0
     N1
 45
10 (22)
1
28 (62)
10 (22)
42
27
 77
31 (40)
2,1 ± 1,4
53 (69)
24 (31)
NA
24 
0,032
< 0,001
0,55
0,32
0,047
 
NA: no alcanzado

Esos hallazgos dieron lugar a un análisis ulterior, para definir un valor de corte óptimo para el RTGL, que permita estratificar mejor la sobrevida de los pacientes N0. Sobre la base de la prueba de x2 máxima, el RTGL óptimo fue determinado como 6. Cuando los pacientes N0 fueron divididos de acuerdo con el RTGL, los N0, basado en RTGL < 6 (Grupo B, N = 60) se asociaron con una SEE peor que los N0 basado en un RTGL ≥ 6 (Grupo A, N = 21), pero mejor que los pacientes N1 (Grupo C, N = 41) (SEE media, A versus B versus C: no alcanzado versus 41 meses versus 24 meses, respectivamente, P < 0,001). Aunque el valor de corte del RTGL fue determinado como el número óptimo que separa a los pacientes N0 en relación con la SEE, el mismo valor de corte también estratificó a los pacientes N0 de acuerdo con el riesgo de recidiva. La SLR de los pacientes en el Grupo B fue tan pobre como la de aquellos en el Grupo C y peor que la de los pacientes con N0 basado en un RTGL ≥ 6 (SLR media, A versus B versus C: no alcanzado versus 22 meses versus 19 meses, respectivamente, P < 0,001). Para los pacientes N1 no hubo un valor de corte obvio para el RTGL que los estratificara claramente en 3 grupos de sobrevida separados. En términos del número de GL positivos, no hubo diferencia en la SLR y la SEE entre los pacientes N1 con GL positivo único (n = 26) y aquellos con GL positivos múltiples (n = 15); SLR media, 12 meses versus 19 meses (P = 0,28), SEE media, 22 meses versus 31 meses (P = 0,74).

Análisis univariado y multivariado de los factores pronósticosLos análisis univariado y multivariado para la SLR y la SEE se muestran en la Tabla 4. Las variables que emergieron como predictores independientes, tanto para la SLR como para la SEE fueron la diferenciación del tumor, el compromiso hepático y el RTGL < 6. Para señalar, el estadio T no permaneció significativo en el modelo multivariado para la SLR y la SEE que incluía compromiso hepático y RTGL.

• TABLA 4; análisis univariado y multivariado de los factores pronósticos asociados con la SLR y la SEE para pacientes con CVB (n = 122)

DiscusiónLa estadificación precisa del CVB es crítica no sólo para un pronóstico certero, sino también para la compilación y comparación de los resultados quirúrgicos de las instituciones individuales. El sistema de estadificación de la AJCC define al CVB T2 como un tumor que invade la capa perimuscular, sin extensión al hígado y con N0, por no evidencia de metástasis en los GL regionales con un mínimo de 3 GL evaluados [9]. Sin embargo, la colecistectomía no oncológica hace que la evaluación precisa de la invasión tumoral sea difícil y la razón para la recomendación de la evaluación de un número mínimo de GL no es clara. Este estudio destaca esas cuestiones con 2 hallazgos principales. Primero, los tumores T2, que por definición están confinados a la pared vesicular, frecuentemente tienen compromiso hepático; ese hallazgo fue particularmente común después de las resecciones en 2 tiempos y afectó adversamente los resultados a largo plazo, que fueron similares a los de los pacientes con tumores T3. Segundo, el resultado de los pacientes con N0 basado en < 6 GL evaluados, fue significativamente peor que el de los pacientes con N0 basado en ≥ 6 GL evaluados. Esos hallazgos resaltan la importancia de la resección hepática combinada con una linfadenectomía formal y completa del eje porta-hepático y a través de una investigación anatomopatológica de las piezas quirúrgicas, para una adecuada estratificación del riesgo de los pacientes con CVB invasivo.

Entre los 122 pacientes que fueron sometidos a una resección R0 del CVB, incluyendo hepatectomía parcial y linfadenectomía portal, el 50% tenía tumor involucrando al hígado. Es particularmente digno de atención que más del 30% de los pacientes estadificados como T2, basado en la pieza de la colecistectomía primaria (diagnóstico incidental), tenía enfermedad residual en el hígado después de la reoperación y resección definitiva. Pawlik y col., reportaron un hallazgo similar en un análisis de 115 pacientes sometidos a resección hepática después de una colecistectomía inicial no curativa [14].

Una explicación posible para ese hallazgo en los tumores T2 es que la colecistectomía no oncológica viola el plano subseroso de la vesícula y las células tumorales presentes en ese plano son dejadas detrás [23]. Endo y col., analizaron una serie de 20 pacientes con CVB T2 que fueron sometidos a una resección en bloque (1 tiempo) y reportaron que el 25% (5 de 20) tenía cáncer microscópico diseminado en el hígado, a una distancia de hasta 2,5 cm del margen de la pared vesicular; ese hallazgo confiere una recidiva más elevada y una sobrevida más pobre. La diseminación linfática o hematógena del CVB al hígado de esa manera, fue validada por Wakai y col., en un estudio meticuloso utilizando análisis inmunohistoquímico en una serie grande [15] y fue observado en el presente estudio, en el 20% de los pacientes con lesiones T2, que fueron sometidos a una resección en bloque en 1 tiempo. Por el otro lado, en pacientes sometidos a una resección en 2 tiempos, es imposible conocer si la enfermedad hepática residual fue el resultado de la primera manipulación quirúrgica, o de metástasis microscópicas. Los resultados del presente estudio mostrando que los tumores T2 incidentales con enfermedad hepática residual fueron similares a los tumores T3 en términos de sobrevida, sugiere que es probable la primera explicación. Independientemente, el hecho de que el CVB T2 se asocia frecuentemente con compromiso hepático, apoya fuertemente la recomendación de una hepatectomía parcial, tanto para la limpieza completa de tumor como para una estadificación precisa.

La extensión óptima de la resección hepática en el CVB ha sido largamente debatida. En el reporte previo de los autores, no había diferencia en la sobrevida a largo plazo entre los pacientes que fueron sometidos a una hepatectomía mayor (hemi-hepatectomía o más grande) y aquellos sometidos a una resección hepática limitada (segmentectomía 4B/5) [10]. En el presente estudio, usando datos actualizados de los pacientes, los resultados fueron similares (datos no mostrados) y el abordaje actual de los autores es realizar la resección hepática extendida sólo si es necesaria para alcanzar una resección R0.

El concepto de una evaluación adecuada de los GL o del número mínimo de GL que debería ser removido y evaluado anatomopatológicamente, ha sido investigado en otros cánceres gastrointestinales [24-28]. Esos estudios indican que puede ocurrir una subestadificación cuando se recoge un número insuficiente de GL durante la cirugía o en el examen anatomopatológico. Sobre la base de varios estudios, se establecieron estándares para el número mínimo de GL requerido para una adecuada estadificación del cáncer gástrico [24], colorrectal [25,26] y pancreático [27,28]. Sin embargo, un estándar similar para el CVB basado en sólidos datos clínicos no está bien definido, lo que probablemente está relacionado con la rareza de la enfermedad. En un estudio de una base de datos de la población de los EEUU, Schwartz y col., hallaron que más del 70% de los pacientes tenía sólo 1 GL examinado y sólo un pequeño porcentaje tenía más de 5 GL examinados [29]. Esa observación, combinada con la tasa extremadamente baja de hepatectomía parcial señalada por Coburn y col., en un análisis de la misma base de datos nacional [18], demuestra la necesidad de establecer estándares para la terapia quirúrgica del CVB.

La recolección adecuada de GL es importante para una estadificación precisa y el cirujano claramente juega un rol central en ese tema. No obstante, es importante reconocer que la calidad de la linfadenectomía no parece estar relacionada con el tipo de procedimiento efectuado. Como fuera ilustrado por Pawlik y col. [14] y confirmado por el presente estudio, ni una resección concomitante de la vía biliar o la resección primaria en bloque, o la extensión de la hepatectomía, influencian los GL recolectados. Es igualmente importante reconocer que el anatomopatólogo y la manipulación del espécimen quirúrgico son variables críticas en  este proceso. Dos estudios realizados en Japón reportaron una recolección mucho mayor de GL (media 14-30 por espécimen) que lo típicamente reportado por los centros occidentales [16,17], relacionado posiblemente con una disección de GL efectuada por cirujanos sobre el espécimen fresco, inmediatamente después de la resección y antes de la fijación [16]. Esa observación ha sido hecha en el cáncer colorrectal en un estudio de Ratto y col., reportando que el examen anatomopatológico de los especímenes en bloque fijados, conduce a una detección insuficiente de GL y a una subestadificación de la enfermedad [30].

El efecto terapéutico de la linfadenectomía extendida para el CVB y el impacto de la extensión de la enfermedad ganglionar sobre los resultados a largo plazo, siguen siendo áreas de controversia persistente. Los resultados a largo plazo de los pacientes con N1 son pobres, independientemente del número de GL examinados y no parece haber diferencias en la SLR y la SEE entre los pacientes N1 con un único GL positivo y aquellos con múltiples GL positivos. Aunque se ha reportado unos pocos sobrevivientes a largo plazo con metástasis documentadas en los GL paraaórticos [31,32], la mayoría de esos pacientes no se benefician con la resección y la linfadenectomía extendida puede no estar justificada para la mayoría de ellos.

En el presente estudio, los resultados de los pacientes sin compromiso hepático ni metástasis en los GL regionales, basado en un RTGL ≥ 6, fueron excelentes (las tasas de SLR y SEE a 5 años fueron del 77% y 83%, respectivamente, n = 14), sugiriendo que ese grupo de pacientes puede esperar una sobrevida libre de enfermedad prolongada sólo con la resección. Por el otro lado, los resultados en los pacientes con compromiso ganglionar o hepático fueron pobres, aun después de una resección R0 y es claramente necesaria una terapia adyuvante efectiva para mejorar la sobrevida de los pacientes con enfermedad más avanzada. Desafortunadamente, no hay un régimen estándar de terapéutica adyuvante y, como se usaron regímenes heterogéneos en este estudio, no fue posible un análisis estadístico sobre la eficacia de la terapia adyuvante.

La estadificación del cáncer de vesícula de la AJCC ha sido actualizada recientemente [33]. Aunque se efectuaron cambios mayores en la clasificación de la enfermedad avanzada (T4 y N2 [definido como metástasis en GL más allá del eje porta-hepático] son clasificados como Estadio IV), el esquema de estadificación para los tumores potencialmente curables, como el T2N0 sigue siendo el mismo y los resultados de este estudio no son afectados. Para mejorar la estratificación del riesgo para la recidiva postoperatoria y muerte, los hallazgos de este y de otros estudios recientes deberían ser reflejados en la próxima iteración del sistema de estadificación de la AJCC.

En resumen, el presente análisis de pacientes con CVB invasivo, uniformemente tratados con resección R0, incluyendo hepatectomía parcial y linfadenectomía portal, muestra que la evaluación anatomopatológica de un número mínimo de 6 GL es crítica para estratificar el riesgo de recidiva y la sobrevida específica del cáncer. Los pacientes con tumores T2, identificados incidentalmente después de una colecistectomía, a menudo tienen cáncer residual en el hígado resecado, lo que reduce la sobrevida a una más consistente con tumores T3; deberían hacerse consideraciones para reclasificar a esos pacientes, para reflejar la sobrevida adversa. La estandarización de la extensión mínima de la cirugía, particularmente en relación con la linfadenectomía y evaluación de los especímenes anatomopatológicos, ayudará a asegurar una estratificación apropiada del riesgo y para la recomendación de una terapia adicional.



Dres. Ito H, Ito K, D´Angelica M, Gonen M, Klimstra D, Allen P, DeMatteo RP, Fong Y, Blumgart LH, Jarnagin WR
Ann Surg 2011; 254(2): 320-325