Revisión comprehensiva de los agentes hemostáticos tópicos

En este artículo, los autores brindan una revisión comprehensiva de los agentes hemostáticos tópicos más comúnmente usados, subcategorizados como agentes físicos, absorbibles, biológicos y
sintéticos, y ofrecen una opinión experta sobre el agente a emplear según los diversos escenarios.


Introducción
La cuestión es “Sangrar o no Sangrar”. Mucho antes de la época del príncipe Hamlet, miles de años atrás, el hombre intentó detener la hemorragia de una herida aplicando una variedad de agentes tópicos. Los egipcios usaban una mezcla de cera, grasa y cebada en un esfuerzo por detener el sangrado [1]. En la antigua Grecia, las hierbas hemostáticas eran aplicadas a las heridas sufridas en combate {2]. Se piensa que los americanos nativos usaban la raspadura del lado interno de la piel de animales, mezclada con arena caliente y plumas de águila, como agente hemostático tópico [3]. Sin embargo, en la última década los avances en biotecnología han resultado en un crecimiento explosivo de los agentes hemostáticos tópicos que están disponibles para el cirujano moderno. Los autores de este trabajo consideran que un entendimiento completo de los distintos agentes y su mecanismo de acción, brinda las bases para la selección del agente correcto en el momento adecuado. En los párrafos siguientes se discuten los agentes hemostáticos tópicos más comúnmente utilizados, se revisa su mecanismo de acción, se examinan sus ventajas y desventajas específicas y se brindan recomendaciones para su uso.
Agentes físicos
Cera para  hueso

Sir Víctor Horsley inventó la, así llamada, “cera antiséptica” en 1886 con una mezcla de cera de abejas, ácido salicílico y aceite de almendras, para lograr la hemostasia en los cráneos sangrantes de los perros [4]. En la actualidad, los cirujanos conocen la cera para hueso como una mezcla no absorbible de cera de abejas, parafina, palmitato de isopropilo y un agente suavizador de la cera. Es comercializada por Johnson & Johnson, Ethicon Inc., Somerville, NJ. Esta cera logra la hemostasia mediante la oclusión de los canales sangrantes en el hueso y el subsiguiente efecto de taponaje. Es fácil de manipular y detiene el sangrado casi instantáneamente. Otra ventaja es su bajo costo, en comparación con otros agentes hemostáticos. No obstante, como no es absorbida por el organismo, obstaculiza la osteogénesis y, por lo tanto, altera la curación del hueso [5,6]. La formación de un granuloma óseo secundario a una reacción por cuerpo extraño, ha sido extensamente descrita en la literatura, como una complicación del uso de la cera para hueso en cirugía ortopédica [7,8], neurocirugía [9], cirugía dental [10] y en esternotomías [11], entre muchos otros procedimientos. Además, la cera para hueso parece impedir la limpieza bacteriana y, como un cuerpo extraño, puede actuar como un nido para la infección [12,13]. Puede ser embolizada a sitios distantes, incluyendo la circulación pulmonar [14].

Por las razones mencionadas, es opinión de los autores, que el uso de la cera para hueso debería ser evitado en la mayoría de los casos. No obstante, si un cirujano se siente forzado a usarla, se enfatiza el hecho de removerla tanto como sea posible después de haberse alcanzado una hemostasia adecuada. Finalmente, la cera para hueso nunca debería ser empleada en un campo quirúrgico contaminado.
Ostene
Wang y col., describieron por primera vez en el año 2001, el uso de una “mezcla de copolímero plurónico” como una agente hemostático, biocompatible y absorbible, alternativo a la cera para hueso [15]. Los autores mostraron en un modelo en la rata, que los copolímeros del óxido de alquileno no parecen inhibir el crecimiento óseo y logran fácilmente la hemostasia, como la cera para hueso. Los copolímeros del óxido de alquileno son comercializados en la actualidad con el nombre de Ostene, por Ceremed Inc., Los Ángeles, CA. El Ostene se siente igual que la cera para hueso en las manos del cirujano, pero es hidrofílico y soluble en agua. No es alterado bioquímicamente por el organismo humano y es eliminado sin cambios. Debido a esas características, se considera que es superior a la cera para hueso. Wellisz y col., compararon el Ostene con la cera para hueso en 20 conejos que fueron sometidos a esternotomía mediana y en los que se usó cera u Ostene para la hemostasia. Los autores hallaron una unión más fuerte en el grupo del Ostene en comparación con el grupo de la cera [16]. En un estudio similar, Wellisz y col., procedieron a crear defectos en 24 tibias de conejos e inocularon Staphylococcus aureus. Después de 4 semanas todos los conejos que fueron tratados con cera para hueso desarrollaron osteomielitis. No obstante, en el grupo del copolímero sólo 2 conejos exhibieron evidencia de osteomielitis [17].
Aunque el Ostene parece lograr la hemostasia sin alterar la osteogénesis o promover la infección, no se han publicado hasta ahora estudios controlados y randomizados en seres humanos. De la experiencia de los autores del presente trabajo en el Duke University Medical Center, usando el Ostene en cerdos Yorkshire sometidos a esternotomía y bypass cardiopulmonar (datos no publicados), el Ostene logra una hemostasia adecuada y debería ser usado en lugar de la cera para hueso, cuando el sangrado de una esternotomía no puede ser controlado de otra manera.
Agentes absorbibles
Espumas de gelatina
Las espumas de gelatina datan del año 1945, cuando fueron introducidas como agentes hemostáticos por Correll y Wise. La espuma de gelatina es manufacturada de la gelatina de piel animal, batida y cocinada hasta formar una esponja [18]. Brinda una matriz física para que se inicie la coagulación y está disponible como Gelfilm y Gelfoam, de Pharmacia y Upjohn Company (una subsidiaria de Pharmacia Corporation, Pfizer). Pude aplicarse como una película, esponja o polvo. El polvo se mezcla con una solución salina estéril y se aplica como pasta en los sitios con sangrado. La pasta de Gelfoam se asocia con menos infección e inhibición de cicatrización ósea que la cera para hueso; por lo tanto, es una buena alternativa para usar en la detención del sangrado proveniente de superficies óseas, tales como la incisión de esternotomía [19]. Es importante señalar que el Gelfoam se hincha más que los productos de colágeno o celulosa y que puede duplicar su volumen. Auque esto brinda una buena acción hemostática mecánica, puede causar complicaciones por compresión, especialmente cuando se usa cerca de nervios o en espacios confinados. El cirujano puede tomar ventaja de esta característica en el trauma penetrante. En particular en las lesiones de lado a lado en órganos sólidos (por ejemplo, heridas hepáticas por arma de fuego), que pueden ser manejadas mediante un tapón tubular hemostático compuesto por espuma de gelatina envuelta ajustadamente por celulosa oxidada. El tapón, en sí mismo, puede ser mantenido in situ mediante una sutura absorbible o clips de titanio. El tapón puede ser insertado en la cavidad digitalmente o mediante pinzas, o puede ser traccionado a su través mediante un hilo de sutura como guía. Ocasionalmente, más de un tapón puede ser requerido si la cavidad es lo suficientemente grande. Esos tapones pueden ser prefabricados a mano en la sala de operaciones o incluso preparados con anticipación y preempacados en los centros de trauma con gran volumen de pacientes. De esta manera, el cirujano puede ocuparse de la fuente inicial de la hemorragia, que puede ser controlada luego mediante ligadura, diatermia o con alguno de los agentes hemostáticos tópicos más poderosos y más costosos.
La espuma de gelatina se absorbe dentro de las 4 a 6 semanas y es poco antigénica aunque deriva de productos animales. A diferencia de la celulosa oxidada, el pH de la espuma de gelatina es neutro y, por lo tanto, puede ser usada en conjunto con trombina u otros agentes biológicos neutros, para aumentar la acción hemostática.
Celulosa oxidada
La celulosa oxidada fue introducida por primera vez en 1942 por Frantz [20], después de lo cual se lanzó la celulosa oxidada regenerada en 1960. Esta última es producida con la pulpa descompuesta de la madera, regenerando luego la celulosa y manufacturando fibras continuas de celulosa. Se considera que la celulosa regenerada se amolda más rápidamente al entorno que la rodea, debido a una estructura tejida flojamente. La celulosa oxidada regenerada es llamada Surgicel Fibrillar y Surgicel Nu-Kit por Ethicon, Johnson & Johnson. No debe ser mojada antes de su uso, dado que ejerce un efecto hemostático mayor cuando se aplica seca. El material ofrece características de manipulación superiores en comparación con las espumas de gelatina y la tela tejida puede ser recortada para acomodarse a cualquier tamaño. No se pega a los instrumentos y puede ser sostenida con facilidad firmemente contra el tejido sangrante hasta que ocurra la hemostasia. El Sugicel Fibrillar parece algodón por su consistencia y permanece flexible cuando se coloca dentro de la herida.
Cualquiera de las formas de celulosa oxidada disminuye el pH de su entorno. Este pH bajo causa la lisis de los glóbulos rojos, lo que explica la decoloración marrón del agente después de entrar en contacto con la sangre. La hemoglobina liberada reacciona con el ácido para formar hematina ácida. Una de las ventajas teóricas de este pH bajo es un efecto antimicrobiano observado en relación con una variedad de organismos patógenos. Además, el pH bajo actúa como un agente cáustico ocasionando hemostasia por generación de un coágulo artificial. La desventaja de la celulosa oxidada radica en el hecho de que el pH bajo inactiva otros elementos tópicos biológicamente activos, tales como la trombina, lo que limita su habilidad para ser usado en conjunción con otros agentes. Además, la naturaleza ácida del Surgicel puede también aumentar la inflamación del tejido circundante y demorar la curación de la herida [21].

La disolución de la celulosa oxidada depende de la cantidad usada y va desde las 2 a las 6 semanas [20]. Sin embargo, hay reportes que describen evidencia biológica de fibras de celulosa oxidada varios años después de la cirugía cardíaca [22-24]. Además, se han reportado casos en donde el Surgicel usado para el control de la hemorragia durante una toracotomía, había pasado a través del foramen intervertebral y causado compresión de la médula espinal [25,26]. Por lo tanto, debe usarse la menor cantidad necesaria y cualquier exceso debe ser removido una vez que se ha logrado la hemostasia.

Colágeno microfibrilar
El colágeno microfibrilar (CMF) fue desarrollado por Hait en 1970. Deriva del corion bovino y está disponible en forma de polvo (como Avitene Flour de Davol, una subsidiaria de C.R. Bard, Inc., Helitene de Integra e Instat de Ethicon, Inc.), que es un material seco, blanco, de apariencia esponjosa, que se amolda bien a las superficies irregulares. La compresión del polvo produce una forma no horneada de hoja (Avitene y EndoAvitene, marcas de Davol). Finalmente, el colágeno microfibrilar también existe como esponja (Avitene Ultrafoam y Aviten UltraWrap de Davol, Helistat de Integra) y como almohadilla (Instat de Ethicon). El CMF brinda una gran área de superficie que, cuando entra en contacto con la sangre, permite que las plaquetas se adhieran a sus fibrillas y experimenten la “reacción de liberación” [27].

Esta activación de las plaquetas es seguida por la agregación plaquetaria y la formación del trombo [28]. La hemostasia se alcanza usualmente dentro de los 2 a 5 minutos. Dado que su mecanismo de acción depende de la activación plaquetaria, es menos efectivo en pacientes con trombocitopenia severa, pero logra la hemostasia aún con heparinización profunda [29]. No se hincha significativamente y se absorbe en menos de 8 semanas, El CMF debería ser aplicado en la superficie sangrante con instrumentos secos más que con las manos del cirujano, dado que tiende a pegarse a los guantes. Ha sido empleado exitosamente para el control de áreas amplias de parénquima rezumante. En los procedimientos laparoscópicos, el EndoAvitene, que es una hoja de CMF enrollada, está disponible con un aplicador capaz de colocarlo a través del trócar laparoscópico estándar [30]. Al igual que con la celulosa oxidada, los autores del presente trabajo recomiendan remover el exceso de CMF del sitio quirúrgico después de una hemostasia adecuada, dado que puede ligarse a estructuras neurales y causar dolor o entumecimiento. Dado que el CMF puede pasar a través de los filtros del sistema de limpieza sanguínea, la sangre proveniente de los sitios en donde se ha usado el CMF no debería retornar al paciente.

Agentes biológicos

Trombina tópica

La trombina es una enzima derivada naturalmente que se ha caracterizado por sus papeles en la hemostasia, inflamación y comunicación celular. Se forma a partir de la protrombina como resultado de la activación de las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación. La trombina forma la base del coágulo de fibrina, promoviendo la conversión del fibrinógeno en fibrina. La trombina ha sido purificada de numerosas fuentes y usada como una ayuda clínica para la hemostasia tópica por más de 60 años. Hasta recientemente, la única trombina comercialmente disponible era derivada del plasma bovino (Thrombin-JMI, King Pharmaceuticals, Inc.). Aunque la trombina ha sido usada como una herramienta efectiva para detener el sangrado, la derivada del ganado bovino ha demostrado que induce una respuesta inmunológica robusta después de la exposición humana [31]. Numerosos reportes han documentado un conjunto de eventos clínicos que siguen a la exposición con trombina bovina, que incluyen el desarrollo de anticuerpos contra la trombina, protrombina, factor V y cardiolipina [31,32]. Los pacientes en hemodiálisis con nivel elevado de anticuerpos contra la trombina tópica bovina tiene también una incidencia aumentada de trombosis del acceso vascular y hay casos de severa coagulopatía y hemorragia después de la exposición a la trombina bovina [33,34]. Debido a esas preocupaciones, los investigadores han desarrollado una trombina derivada del plasma humano (Evithrom, Omrix, Johnson & Johnson) y una  trombina recombinante humana (rhThrombin) (Reconthrom, ZymoGenetics, Inc.). En un ensayo randomizado, doble ciego, de fase 3, comparando lo trombina recombinante humana tópica versus la trombina bovina en la hemostasia quirúrgica, la rhThrombin tuvo una eficacia comparable, similar perfil de seguridad y respuesta inmunológica significativamente menor que la trombina bovina [35]. Con estudios adicionales y validaciones, la trombina recombinante humana puede reemplazar el uso de la trombina bovina en el futuro.

Sellantes de fibrina
En la década de 1960, Cohn fue autorizado para producir fibrinógeno altamente concentrado, lo que llevó a la proliferación de sellantes de fibrina en Europa. Esos sellantes fueron usados para hemostasia, injertos de piel, sellado dural y reparación ósea. Desafortunadamente, su uso fue prohibido en los Estados Unidos en la década de 1970 por la FDA (Food and Drug Administration), por temores sobre la transmisión viral. No fue sino hasta 1989 que la FDA aprobó el primer sellante de fibrina comercial, el Tisseel, elaborado por Baxter. En el mismo año, un ensayo clínico prospectivo y randomizado del sellante de fibrina versus los agentes hemostáticos tópicos convencionales, en pacientes con  reoperación cardíaca o esternotomía de emergencia, reveló un control significativamente más rápido del sangrado y una disminución de la pérdida sanguínea postoperatoria [36]. Desde entonces, varios sellantes de fibrina han sido aprobados y están actualmente en uso. Los sellantes de fibrina son productos que combinan 2 componentes, la trombina (mayormente humana) y el fibrinógeno (usualmente derivado del plasma). Los ingredientes son suministrados por separado con un sistema de liberación de doble jeringa, que mezcla los 2 componentes inmediatamente antes de su aplicación. Los componentes interactúan durante la aplicación para formar un coágulo estable compuesto de fibrina. La fortaleza mecánica del sellante de fibrina está principalmente determinada por la concentración del fibrinógeno. La concentración relativa de trombina determina la rapidez de formación del coágulo y la fuerza de tensión del sello final de fibrina. En el caso del Tisseel, un componente es fibrinógeno derivado de humano con una concentración de 67 a 106 mg/ml, mientras que el otro componente está constituido por trombina humana (400-625 UI/ml) y cloruro de calcio. El Crosseal fue introducido en 2003 por la American Red Cross. El Crosseal, fabricado por Ethicon, está compuesto sólo por productos humanos (fibrinógeno humano y trombina humana combinados con plasma, así como ácido tranexámico). Otro agente que entró al mercado más recientemente es el Evicel (también comercializado por Ethicon). El Evicel no contiene inhibidores fibrinolíticos y requiere sólo un tiempo mínimo de preparación antes de la aplicación, haciéndolo más amigable para el usuario. En opinión de los autores del presente trabajo, los sellantes de fibrina Tisseel y Evicel son especialmente adecuados para el control del escurrimiento venoso desde superficies cruentas, tales como el retroperitoneo, después de una nefrectomía o de la evacuación de un hematoma.
El FloSeal es otro sellante actualmente disponible en el mercado (Baxter). Difiere de los anteriores en que requiere sangre como fuente para el fibrinógeno. El FloSeal es una combinación de una matriz basada en gelatina de colágeno bovino conteniendo microgránulos interconectados con una solución de glutaraldehído y trombina humana [37,38]. En contacto con la sangre, las partículas de gelatina se hinchan e inducen un efecto tipo taponaje. Esta característica le permite ser más efectivo para el control del sangrado arterial moderado en comparación con los otros agentes. Se halló que el FloSeal era superior a Gelfoam/trombina en cirugía cardíaca y se demostró que redujo significativamente el sangrado cuando se usó en nefrectomías abiertas y laparoscópicas [38,39].

En urología, estos materiales tienen aplicación en una variedad de procedimientos. Desde 1979, los sellantes han sido usados en nefrectomías parciales abiertas, en donde el pegamento de fibrina es aplicado a la superficie de corte del riñón para ayudar a alcanzar la hemostasia. El desarrollo de técnicas mínimamente invasivas para la cirugía con conservación del nefrón, ha resultado en un amplio uso de estos componentes durante la nefrectomía parcial laparoscópica [40]. Una encuesta reciente ha sugerido que cerca del 70% de los cirujanos urólogos usan rutinariamente sellantes de fibrina, para asistir la hemostasia durante la nefrectomía parcial laparoscópica [41]. Otros usos urológicos incluye circuncisiones, uretroplastias complejas, reconstrucción uretral, reparación de fístulas urinarias, reparación de hipospadias, prostatectomía radical (principalmente en la cirugía con conservación de nervios, para evitar suturas y electrocauterio), vaso-vasostomía y vaso-epidídimostomía. Recientemente, han aparecido múltiples reportes usando estos componentes en cirugía percutánea (el sellante de fibrina es instilado dentro del trayecto percutáneo al final del procedimiento, durante la remoción de la vaina percutánea, eliminando la necesidad de un tubo permanente de nefrostomía después de la remoción de los cálculos) [42]. En todos estos procedimientos, los sellantes tisulares no deben ser vistos como un reemplazo de un sólido criterio y técnica quirúrgica, sino más bien como un coadyuvante complementario para mejorar los resultados operatorios.

Gel de plaquetas
El CoStasis (Orthovita, Malvern, PA) está compuesto de colágeno microfibrilar y trombina, en combinación con el plasma del propio paciente, que contiene el fibrinógeno y las plaquetas. Fue aprobado por la FDA en el año 2000 y es actualmente comercializado como Vitagel. Durante el procedimiento quirúrgico, se toman 10 cm3 de la sangre del paciente y se centrifugan, recolectando el plasma en una jeringa. Este plasma es luego colocado en un sistema de liberación de doble jeringa, en donde se combina durante la aplicación con la trombina y el colágeno microfibrilar contenido en el Vitagel. Se considera que la presencia de plaquetas (del plasma del paciente) mejora la fuerza del coágulo y brinda factores de crecimiento para un fortalecimiento adicional del coágulo. Las proteínas en el gel de plaquetas facilitan adicionalmente la regeneración tisular [43]. El Vitagel ha sido usado exitosamente en procedimientos quirúrgicos reconstructivos, así como en procedimientos ortopédicos, cardíacos, hepáticos y de cirugía general [44,45]. Al igual que los otros productos de combinación, es costoso y su uso exitoso depende de la experiencia del operador. La necesidad de centrifugado y de procesamiento preuso hacen a este producto menos atractivo.
Agentes sintéticos
Cianoacrilatos
Los cianoacrilatos son monómeros líquidos que forman rápidamente polímeros en presencia de agua y, consecuentemente, pegan rápidamente las superficies adyacentes entre si. Los cianoacrilatos fueron inventados en 1942 por el químico Harry Coover y posteriormente comercializados como Superglue y Krazy Glue. Durante la guerra de Vietnam, los cianoacrilatos fueron rociados sobre las heridas abiertas sangrantes en un esfuerzo para retardar la hemorragia, mientras el soldado herido era transportado a un centro asistencial. No obstante, los etil-cianoacrilatos, tal como el Superglue, forman subproductos tóxicos (cianoacetato y formaldehído) durante su degradación, lo que puede causar una respuesta inflamatoria y retardar la curación de la herida. Por lo tanto, no fue sino hasta 1998, cuando un cianoacrilato de más lenta degradación, el octil-2-cianoacrilato, fue desarrollado y obtuvo la aprobación de la FDA para la reparación de heridas en los Estados Unidos. Mientras que el butil-2-cianoacrilato (Histoacryl, Braun, Melsungen, Alemania) está disponible en Asia, Europa y Canadá sólo el octil-2-cianoacrilato está disponible en los Estados Unidos, comercializado por Ethicon como Dermabond.
El octil-2 cianoacrilato  alcanza su máxima fuerza de unión dentro de los 2,5 minutos de aplicación y forma una unión más fuerte así como más flexible que el butil-2-cianoacrilato [46]. Una revisión sistemática de la literatura disponible (Cochrane Controlled Trials Register, Medline y EMbase) no mostró ninguna diferencia en dehiscencia, infección y satisfacción con la apariencia cosmética, cuando se repararon laceraciones usando el octil-2-cianoacrilato en comparación con las suturas estándar, ganchos o tiras adhesivas [47,48]. Principalmente en Asia, el butil-2-cianoacrilato tiene también aplicación para la embolización de várices gástricas sangrantes mediante la inyección directa del adhesivo tisular dentro del vaso sangrante [49-52]. Mientras que la inyección del pegamento dentro de los vasos gástricos sangrantes parece alcanzar una rápida hemostasia en la mayoría de los casos, alberga un pequeño riesgo de trombosis venosa mesentérica [49,53]. Algunos casos reportados describen también el uso del octil-2-cianoacrilato en radiología intervencionista para la embolización de los shunts venosos porto-sistémicos [54] y pseudoaneurismas anastomóticos [55]. Recientemente, el octil-2-cianoacrilato fue usado exitosamente en Alemania, en un estudio de una sola rama para lograr hemostasia en sitios anastomóticos vasculares en fístulas arteriovenosas y en reconstrucciones vasculares por debajo del diafragma [56]. De manera similar, el Dermabond fue usado en 17 pacientes que fueron sometidos a cirugía cardíaca, para detener el sangrado de sitios perianastomóticos [57].
Las ventajas de los cianoacrilatos para la reparación tisular incluyen una aplicación y un tiempo de reparación más rápidos, con resultados cosméticos equivalentes a las suturas estándar para pequeñas heridas e incisiones, sin la necesidad potencial de un control de seguimiento para retirar la sutura. Además, el adhesivo tisular brinda una barrera protectora contra el agua. Sin embargo, el pegamento puede romperse con los ungüentos antibióticos o jalea de petróleo, por lo que los pacientes tienen que ser instruidos para no aplicarlos sobre la herida y también para evitar el restregado del área durante aproximadamente 7 días.
Los adhesivos tisulares pueden no ser empleados para aproximar tejidos avulsionados, lesiones sobre articulaciones, manos o pies, o para reparar superficies mucosas laceradas. El uso de cianoacrilatos para detener el sangrado alrededor o cerca de anastomosis vasculares, es para la investigación solamente y, por lo tanto, no puede ser recomendado por los autores de este trabajo. Los mismos están especialmente preocupados por el riesgo de embolización de partículas del pegamento en la vascularización. Abogan por el uso del cianoacrilato para el cierre de pequeñas heridas, laceraciones e incisiones quirúrgicas, siempre que la aproximación de la herida pueda realizarse sin una tensión indebida como, por ejemplo, en la aproximación de la piel del sitio de la incisión del trócar después de una colecistectomía laparoscópica.
Hidrogel de polietilenglicol
El CoSeal (aprobado por la FDA en el año 2001, Baxter Healthcare Corporation, Fremont, CA) consiste en 2 soluciones de polietilenglicol de alto peso molecular en un buffer de fosfato de sodio, que puede ser rociado sobre el tejido para formar un matriz sintética de hidrogel. Más que una matriz preformada de polímero, los polímeros en el CoSeal interactúan unos con otros y con el tejido de contacto in situ. Esta red interconectada forma luego un sellante para los fluidos tisulares así como una barrera para el crecimiento celular y la formación de adherencias. El CoSeal no es exotérmico, no causa inflamación y no potencia la infección bacteriana.
En un estudio animal, 12 sujetos caninos fueron sometidos a la interposición de injertos de PTFE (politetrafluoroetileno) sobre ambas arterias ilíacas. En cada sujeto, un injerto fue tratado con CoSeal mientras que el otro no. La pérdida sanguínea promedio de los injertos tratados con CoSeal fue 15 veces menos que la de los injertos de control y la hemostasia se alcanzó en 5 minutos en los injertos tratados versus 15 minutos para los no tratados [58]. En un ensayo controlado y randomizado sobre 54 pacientes sometidos al injerto de implantes de Dacron durante la reconstrucción aórtica en aneurismas no rotos, el 81% de las 59 líneas de sutura sangrantes tratadas con CoSeal alcanzó una hemostasia inmediata, mucho más que el 37% de las 27 líneas de sutura de control tratadas con Gelfoam/trombina. Después de 5 minutos,  el 85% de los sitios tratados con CoSeal estaban sellados, en oposición a justo la mitad de los sitios de control [59]. En un ensayo controlado y randomizado de 148 pacientes, 74 que tuvieron un implante de injertos de PTFE para procedimientos de revascularización infrainguinal o para la creación de shunts para diálisis, fueron tratados con CoSeal, mientras que 74 fueron tratados con Gelfoam/trombina como control. Los pacientes tratados con CoSeal que tuvieron un sellado inmediato fueron el 47%, comparado con sólo el 20% de aquellos en el grupo control. Además, aquellos tratados con CoSeal tuvieron un tiempo medio de detención del sangrado de 16,5 segundos, menos de una décima que el de los sujetos de control, de 189 segundos. No obstante, después de 10 minutos, esta discrepancia casi desapareció, un 86% de los sujetos tratados con CoSeal tenía un sellado completo, y el 80% del grupo control también [60]. Este estudio indica que el desempeño del sellado anastomótico con el CoSeal es equivalente al del Gelfoam/trombina, pero actúa mucho más rápidamente. Además de ser un valioso agente hemostático, el CoSeal también es útil para prevenir adherencias pericárdicas en pacientes que pueden requerir cirugía cardíaca en etapas y, por lo tanto, múltiples anastomosis, especialmente en niños con defectos cardíacos congénitos [61,62].
Una preocupación con el CoSeal es que el mismo puede hincharse hasta 4 veces su volumen inicial en el primer día después de la aplicación y continúa aún más después de ello [63]. Por lo tanto, no debe ser usado en la vecindad de estructuras anatómicas que podrían ser dañadas por la compresión. Además, el CoSeal no se desempeña tan bien cuando se usa en nefrectomías parciales como lo hace en la cirugía vascular. En un estudio, se sometió a cerdos de granja a nefrectomía parcial y fueron tratados con sutura, adhesivo de fibrina o CoSeal para la hemostasia. De los cerdos sacrificados 3 días después de la operación (para representar una lesión aguda), los 3 tratados con CoSeal tenían filtraciones urinarias. En contraste, sólo 3 de los 6 tratados con sutura y ninguno de los tratados con adhesivo de fibrina tuvieron fístulas urinarias. Comparado con el adhesivo de fibrina, el CoSeal se adhiere pobremente al parénquima renal [64]. Cuando se lo incuba y se lo sacude en un tubo de ensayo con orina humana sanguinolenta y no sanguinolenta, el CoSeal forma un coágulo sólido en el fondo del tubo que no cambia en 5 días [65].
El CoSeal es un agente hemostático muy efectivo en la cirugía vascular y cardíaca, en las que la hinchazón y expansión no son un problema. Su desempeño en el sellado anastomótico es equivalente al del Gelfoam/trombina, pero la principal ventaja del CoSeal radica en la velocidad en la que obtiene la hemostasia.
Glutaraldehído vinculado con albúmina
El BioGlue (aprobado por la FDA en 1999, CryoLife, Inc.) consiste en una solución al 10% de glutaraldehído y un 45% de solución de albúmina sérica bovina, contenidas en los compartimentos separados de un cartucho. El cartucho se carga en un dispensador de boquilla única y los componentes son mezclados y aplicados. La albúmina sérica bovina se obtiene de países libres de la encefalopatía espongiforme y es purificada por precipitación caliente, cromatografía y radiación [66]. El glutaraldehído se interrelaciona covalentemente con los residuos de lisina de las proteínas en la albúmina y en las matrices extracelulares y superficies celulares en el sitio de la herida, para formar un andamio resistente. Además, el BioGlue puede adherirse a los materiales sintéticos de injertos a través de un acoplamiento mecánico con los intersticios de la matriz del injerto. Dentro de los 20 segundos el adhesivo obtiene un 65% de su poder de unión y alcanza la fortaleza completa en 2 minutos, sin tener en cuenta la temperatura o si el adhesivo está en el aire o el agua [67].
El BioGlue fue usado como agente hemostático en 79 pacientes con cirugías cardíacas y logró exitosamente la hemostasia en 78 casos [67]. Otro estudio demostró que, en pacientes sometidos a una amplia variedad de procedimientos anastomóticos de reparación cardíaca y vascular, 14 de 76 (18,8%) tratados con BioGlue tuvieron sangrado anastomótico, lo que fue mucho menor que 32 de 75 (42,9%) pacientes en el grupo control, que fueron sometidos a reparación quirúrgica estándar [68]. El BioGlue ha sido también usado exitosamente en el pericardio bovino y en un parche de PTFE para reparar una disrupción en un reemplazo de válvula mitral [69], así como en el tratamiento de lesiones esplénicas inadvertidas durante la nefrectomía laparoscópica [66]. En un estudio en ovejas sometidas a un bypass utilizando anastomosis término-lateral de un injerto a la aorta torácica descendente parcialmente ocluida, las 9 ovejas tratadas con BioGlue tuvieron un poco menos de la mitad del sangrado postquirúrgico y total cuando se las comparó con el grupo control [70].
Aunque actualmente no hay reportes de problemas ocasionados por el uso del BioGlue en neonatos y niños pequeños, el mismo es frecuentemente evitado en los pacientes jóvenes por temor a comprometer el crecimiento de estructuras, cuando se aplica el pegamento de manera circunferencial completa [67]. Esta preocupación es reforzada por un estudio en el que se realizaron anastomosis aorto-aórticas en 10 crías de cerdo de 4 semanas, 5 de las cuales tuvieron reforzamiento anastomótico con BioGlue. Después de 7 semanas de crecimiento, las crías tratadas con BioGlue tuvieron un aumento promedio de la circunferencia aórtica de 1,5 mm, comparado con 2,7 mm en los controles. El BioGlue ocasiona micro piogranulomas, infiltrados de macrófagos y fibrosis en la adventicia, indicando que el adhesivo reacciona con el tejido para contribuir a la estenosis [71]. Por lo tanto, la estenosis no es meramente el resultado de la circunvalación del vaso con un anillo endurecido de pegamento. En efecto, el glutaraldehído es un fijador tóxico usando en el embalsamamiento y en la preparación de muestras celulares e histológicas para la microscopía electrónica; su interacción con las proteínas mata inmediatamente las células sobre las que se aplica. Aunque los estudios previos citando el uso del BioGlue en pacientes adultos no reportaron problemas de citotoxicidad, es opinión de los autores de este trabajo, que el BioGlue debería ser usado con precaución.
En resumen, el BioGlue es un agente hemostático efectivo y una herramienta para el reforzamiento mecánico de las líneas de sutura en la cirugía cardíaca. No obstante, no debe ser usado circunferencialmente alrededor de estructuras en desarrollo en pacientes pediátricos porque puede restringir su crecimiento. En opinión de los autores, su uso sobre tejidos que pueden retener la habilidad de remodelado y reparación, debería ser generalmente evitado en todos los pacientes.
Apósitos hemostáticos
Apósitos secos de fibrina
Como ya fuera mencionado, los tratamientos con fibrina humana o bovina, en la forma de adhesivos o espumas, son útiles en la cirugía abdominal [72-73], cosmética [74] y cardiovascular [75]. No obstante, una vida corta del producto y la necesidad de una mezcla antes de cada uso, limitan la utilidad de la fibrina y enfatizan la necesidad de un medio seco y estable para la aplicación. En 1999, la American Red Cross y la U.S. Army crearon un apósito sellante de fibrina seco mediante el añadido de fibrinógeno y trombina congelados (liofilizados) a un apósito de gasa, para incrementar la concentración de esos factores de coagulación en el sitio de la lesión.
El apósito ha sido muy exitoso en estudios animales. El añadido de fibrinógeno y trombina liofilizados a la gasa demostró reducir la pérdida de sangre ocasionada por hemorragia arterial en cerdos [76,77], así como sangrado arterial, venoso y difuso en cabras, debidos a heridas por arma de fuego en la extremidad posterior [78]. Tanto en cerdos normales como coagulopáticos, con lesiones hepáticas [79-83] y renales [84], así como transecciones aórticas [85,86] y de la arteria femoral [87],el apósito seco de fibrina redujo la pérdida de sangre en comparación con el tratamiento estándar con gasa. Las preocupaciones iniciales sobre una posible transmisión de virus por el uso de trombina y fibrinógeno humanos han sido eliminadas por medio de la investigación de los donantes de sangre y la inactivación viral. El apósito seco de fibrina aún no ha obtenido la aprobación de la FDA para su uso clínico; sin embargo, está siendo usado bajo el protocolo para investigación de drogas de la FDA, por las fuerzas armadas de los Estados Unidos en Irak y Afganistán. Ha demostrado un éxito inicial en combate, siendo estable, fácil de usar y un agente bioabsorbible. Las limitaciones incluyen fragilidad (necesita un empacado fuerte de protección), así como un costo de 500 a 1.000 dólares por un cuadrado de 4 x 4 pulgadas [88].
Chitin y Chitosan
El Chitin (poli-N-acetilglucosamina) es un polisacárido que se encuentra en el esqueleto de los artrópodos y es producido por las algas durante la fermentación. Tanto el chitin como su forma desacetilada (chitosan), tienen propiedades hemostáticas [89]. En el caso del apósito de chitin, se considera que esas propiedades resultan de la vasoconstricción y de la movilización de eritrocitos, factores de coagulación y plaquetas al sitio de la lesión [90]. Uno de los apósitos de chitin más prominentes es el Rapid Deployment Hemostat (RDH), fabricado por Marine Polymer Technologies, que cuesta cerca de 300 dólares por apósito. En estudios animales, el chitin es efectivo para el tratamiento de heridas menores [89], pero ha mostrado resultados variables en heridas más severa. En un estudio, el RDH aplicado en laceraciones esplénicas en cerdos llevó a la coagulación en 23 segundos, significativamente más rápido que los 173 segundos con un adhesivo de fibrina [91]. En contraste, otros estudios en cerdos indicaron que el RDH no mejoró con significación estadística la sobrevida, en relación con el apósito de gasa estándar [92].
Los apósitos de chitosan, tales como el HemCon parecen funcionar mediante el sellado mecánico de las heridas y se adhieren a los tejidos circundantes. El HemCon es actualmente usado por las fuerzas armadas norteamericanas en Irak y Afganistán y una evaluación de 64 casos de uso militar indica que ha sido exitoso en el 97% de esas instancias [93]. Un estudio de la aplicación del HemCon en el sistema de emergencias médicas civiles halló que controló el sangrado en 27 de 34 casos (79%) [94]. No obstante, 6 de los 7 fracasos pueden atribuirse a error en el uso, lo que podría explicar la diferencia en los resultados militares y civiles (porque los usuarios militares del HemCon tuvieron un mayor entrenamiento). Otra ventaja del chitosan es su naturaleza policatiónica, con un pH ácido (igual que en las vendas de HemCon, que incluyen ácido acético), lo que permite la disrupción de las membranas de las bacterias Gram negativas, brindando propiedades antimicrobianas naturales [95,96]. Pequeñas piezas del vendaje HemCon aplicadas en heridas de ratones contaminadas con bacterias, fueron altamente microbicidas y previnieron el acceso bacteriano al torrente sanguíneo y la subsiguiente muerte por sepsis [97,98]. A pesar del éxito del HemCon en usos humanos limitados, las pruebas en animales produjeron resultados inconsistentes. Cuando se trató una lesión hepática severa en un cerdo, comparado con la compresión con gasa estándar, el HemCon redujo la pérdida sanguínea en más de 10 veces e incrementó la sobrevida del 28,6% al 87,5% [99]. Sin embargo, un estudio empleando una lesión compleja en la ingle en el cerdo, no indicó una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de resangrado o de mortalidad para los cerdos tratados con HemCon, comparado con los de la compresión con gasa estándar. Vale la pena señalar que todos los fracasos del HemCon en ese estudio animal fueron debidos a que el vendaje no se adhirió al tejido en el que fue aplicado [100].
La venda rectangular de HemCon tiene 2 lados: uno contiene chitosan activo y debe adherirse a la herida y el lado no adhesivo se usa para ejercer la compresión. La eficacia del HemCon depende de que el vendaje se adhiera bien, en consecuencia, para las heridas que no son planas es necesario, a menudo, cortar la venda para acomodarla adecuadamente. Sin embargo, el corte de la venda para adherirla a heridas anfractuosas es frecuentemente difícil en situaciones de trauma y requiere entrenamiento y experiencia.
En resumen, los apósitos con chitosan, como el HemCon, están más probados en la actualidad que los de chitin, como el RDH. El HemCon puede reducir efectivamente la pérdida de sangre cuando se aplica adecuadamente en una herida y tiene el beneficio añadido de las propiedades antibacterianas.
Mineral de zeolita
Los agentes hemostáticos de mineral de zeolita, tales como QuickClot, son polvos granulares consistentes en un tamizado molecular hecho de minerales inertes, como óxidos de silicio, aluminio, magnesio y sodio. El QuickClot absorbe los líquidos en el sitio de la herida incrementando, por lo tanto, la concentración local de factores de coagulación, plaquetas y eritrocitos, para estimular la hemostasia [92]. En estable, fácil de usar y cuesta sólo 10 dólares por paquete. Fue empleado por las fuerzas armadas estadounidenses en Irak y Afganistán como un agente hemostático.
El QuickClot es muy efectivo para los sangrados a baja presión, pero lo es menos para los de alta presión. Un estudio de 103 casos militares y civiles documentados, indicó que el QuickClot controló la hemorragia en 92% de las aplicaciones. El QuickClot tiene una eficacia del 100% cuando es usado por los primeros en atender al herido en el campo de batalla; las únicas fallas ocurrieron cuando fue usado por médicos como último resorte en pacientes coagulopáticos moribundos [101]. No obstante, otra evidencia anecdótica de Irak, describe cómo el sangrado de alta presión puede forzar al polvo del QuickClot a salir fuera de la herida, haciéndolo inútil [88]. Aunque el QuickClot está aprobado sólo para el control de hemorragias externas, 20 de los casos, en el estudio previamente mencionado, fueron instancias de uso intracorporal por cirujanos de trauma. En uno de esos casos, se presentó una complicación mayor por la formación de tejido cicatrizal debido a una reacción a cuerpo extraño.
En cerdos con lesiones complejas de la ingle y resucitación hipotensiva retardada, todos los sujetos tratados con QuickClot sobrevivieron, mientras que sólo la mitad de aquellos tratados con compresión estándar con gasa sobrevivieron [92]. El éxito del QuickClot en esos experimentos dependió probablemente de la acumulación de sangre en la cavidad inguinal del cerdo, debida muy probablemente a un flujo sanguíneo lento por el estado de hipotensión [88]. En contraste, las secciones arteriales humanas suelen tener alto flujo sin acumulación de sangre, haciendo – por lo tanto – más difícil la formación del coágulo, una explicación que concuerda con las referencias anecdóticas del fracaso del QuickClot en sangrados con alta presión en Irak. En un experimento en cerdos con lesiones complejas en la ingle, 11 de 12 animales sobrevivieron; la única muerte se debió a que el polvo no cubrió los vasos incididos sino que migró dentro de un vacío en el tejido blando adyacente. No obstante, siguiendo el análisis estadístico, los autores estimaron que la tasa de sobrevida fue insignificante cuando se comparó con los 6 de 12 animales que sobrevivieron con el apósito estándar.

La disminución de la efectividad del QuickClot en los sangrados con alta presión ha sido manejada por el fabricante en la última generación del producto. El mineral de zeolita ahora está encerrado en una bolsa de gasa, por lo que puede ser aplicada en el sitio de la herida bajo presión, sin que la zeolita sea lavada por el flujo de sangre. En estudios no publicados en cerdos Yorkshire en la institución de los autores (Duke University Medical Center), el encierro de la zeolita parece haber superado esa dificultad. La absorción de líquido por el mineral de zeolita es un proceso exotérmico; en la formulación inicial del QuickClot, (usada en los estudios anteriormente citados) el calor liberado podía provocar daño en los tejidos. Las temperaturas medidas en las heridas en los estudios con animales mostraron un rango entre 42ºC [92] y 70,8ºC, dependiendo del flujo de sangre y de la cantidad de QuickClot añadido. De los 103 usos documentados del QuickClot, el 25% de los pacientes reportó dolor y malestar leve a severo, con 3 casos de quemaduras. El fabricante ha solucionado este problema mediante prehidratación de la zeolita, por lo cual absorbe agua menos exotérmicamente. En la experiencia de los autores de este trabajo, la temperatura máxima del QuickClot medida en cerdos Yorkshire tratados por lesiones de la ingle fue de 42,3ºC, lo que confirma lo sostenido por el fabricante.

La última generación del producto parece haber solucionado los problemas de la formulación inicial del QuickClot: el encierro de la zeolita en una malla quirúrgica permite la compresión y la prehidratación permite que absorba agua menos exotérmicamente. De acuerdo con los resultados no publicados del Duke University Medical Center, las manifestaciones del fabricante parecen ser válidas. En la actualidad, el producto es comercializado para el público general para su uso en equipos de primeros auxilios. Sin embargo, hasta el presente, no se ha publicado ningún estudio independiente sobre la efectividad del producto modificado; todos los estudios mencionados anteriormente se refieren al producto original, previo a su modificación.
Conclusiones
El agente a usar depende del tipo de sangrado, de su mecanismo específico de acción, de su interacción con el entorno y de las anomalías de coagulación de cada paciente. El costo y la disponibilidad de un agente también son factores importantes en la determinación de cuál emplear.

Los autores de este trabajo desalientan el uso de la cera para hueso a favor del Ostene o de la pasta de Gelfoam, por su carácter absorbible, cuando se requiere hemostasia por un hueso sangrante. La espuma de gelatina no debe ser usada cerca de nervios o en espacios confinados. En contraste con la celulosa oxidada, puede ser aplicada en conjunto con la trombina. La trombina aplicada tópicamente es una herramienta efectiva para el cirujano, para detener la hemorragia. En opinión de los autores, la trombina recombinante humana debería ser usada en lugar de la trombina bovina, para evitar los bien documentados efectos adversos asociados con la formación de anticuerpos anti trombina bovina.

Se recomienda el colágeno microfibrilar para controlar áreas amplias de parénquima sangrante, debido a sus características superiores para la activación de plaquetas.

El Tisseel y el Evicel están específicamente bien diseñados para el control del escurrimiento venoso en superficies cruentas, tales como el retroperitoneo después de una nefrectomía o de la evacuación de un hematoma. El Vitagel no parece ofrecer ninguna ventaja sobre la aplicación más fácil de los sellantes de fibrina y contiene trombina bovina, que es fuertemente desaconsejada por los autores.

Los cianoacrilatos, tales como el Dermabond, son muy convenientes para cerrar pequeñas heridas e incisiones. Debido a sus buenos resultados cosméticos y su rápida aplicación, los autores los recomiendan para cerrar la piel en las incisiones para los trócares y para pequeñas laceraciones en pacientes pediátricos.
EL CoSeal es un agente hemostático muy efectivo en aplicaciones quirúrgicas en donde la hinchazón y expansión no son un problema. Su desempeño en el sellado anastomótico es equivalente al Gelfoam/trombina, pero su principal ventaja es la velocidad en la que logra la hemostasia.

Aunque el BioGlue ha sido usado como un agente hemostático efectivo en cirugía cardíaca, no debe ser aplicado circunferencialmente alrededor de estructuras en desarrollo en los pacientes pediátricos, porque puede restringir su crecimiento. Debe tenerse precaución cuando se usa este producto, debido a que el componente de glutaraldehído se interrelaciona con las proteínas y esencialmente fija el tejido sobre el que es aplicado.

Recientemente han emergido nuevos apósitos hemostáticos y están siendo investigados en el campo de las fuerzas armadas estadounidenses en Irak y Afganistán. El apósito seco de fibrina parece ser un vendaje hemostático eficaz aunque es desfavorable por su alto costo. En opinión de los autores, el HemCon puede reducir efectivamente la pérdida de sangre cuando se aplica adecuadamente a una herida y tiene el beneficio añadido de sus propiedades antibacterianas.
El agente hemostático ideal debería ser fácil de usar, altamente eficaz, no antigénico, totalmente reabsorbible y barato. Desafortunadamente, ese agente no existe. Sin embargo, los avances cada vez mayores en la biotecnología brindarán al cirujano nuevos y mejores agentes en el futuro, que ayudarán a prevenir lo que Horacio dice en Hamlet: “actos carnales, sangrientos y antinaturales” de muerte por exanguinación.


Dres. Achneck HE, Sileshi B, Jamiolkowski RM, Albala DM, Shapiro ML, Lawson JH
Ann Surg 2010; 251(2): 217-228
 

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