¿Cuál es la utilidad del tratamiento intensivo de la glucemia sobre enfermedad cardiovascular?

Las principales organizaciones científicas recomiendan un objetivo de hemoglobina glucosilada < 7% para la prevención de las principales complicaciones vasculares de la diabetes.

Introducción
Si bien la diabetes se caracteriza por la asociación de hiperglucemia con complicaciones microvasculares, esta enfermedad se relaciona con un incremento de la morbimortalidad por procesos cardiovasculares. En coincidencia, se demostró, en estudios adecuadamente diseñados, como el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), que los pacientes diabéticos tratados en forma intensiva presentan una reducción en la aparición y progresión de complicaciones como la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía. Esta relación entre el control de la glucemia (medido en función de los niveles de hemoglobina glucosilada [HbA1c]) y el riesgo de complicaciones conserva una correspondencia logarítmica lineal sin un umbral mínimo de referencia. En el ensayo UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), se observó que el control intensivo de la glucemia, con una mediana de HbA1c de 7%, se relacionó con una disminución de 25% de la tasa de complicaciones microvasculares.
En función de los resultados de estos protocolos, la American Diabetes Association (ADA) propuso como meta del tratamiento un nivel de HbA1c < 7% para la mayoría de los pacientes diabéticos adultos. No obstante, no se ha demostrado con claridad la utilidad del control intensivo de la glucemia y el menor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en los estudios mencionados. Con el objetivo de demostrar los eventuales beneficios del control estricto de la glucemia sobre el riesgo de ECV, se llevaron a cabo estudios como el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), el Veterans Affaire Diabetes Trial (VADT) y el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). De acuerdo con los resultados, los autores describen las recomendaciones para el control de la glucemia propuestas por la ADA y otras asociaciones científicas.
Resultados y análisis de estudios de referencia
En el estudio ACCORD (n = 10 521) participaron individuos con diabetes tipo 2 y ECV o en alto riesgo de presentarla, los cuales fueron divididos de modo aleatorio para recibir un tratamiento con el objetivo de lograr un control convencional o intensivo de la glucemia (HbA1c de 7% a 7.9% o HbA1c < 6%, respectivamente). Se había definido como criterio principal de valoración la combinación de infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y mortalidad cardiovascular (MCV). El comité de control interrumpió el protocolo debido a un incremento de la mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo después de una media de 3.5 años de seguimiento (hazard ratio [HR] = 1.22). Si bien el criterio principal de valoración se redujo en esta cohorte, la diferencia no alcanzó significación estadística en relación con el tratamiento convencional hacia el final del estudio (p = 0.16). Aunque los diferentes subanálisis no permitieron identificar la causa de esta mayor mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo, este hallazgo puede atribuirse a una compleja interacción con los eventos de hipoglucemia.
En relación con el estudio ADVANCE (n = 11 140), los participantes se dividieron al azar para recibir un tratamiento convencional o un esquema terapéutico intensivo que incluyó gliclicida con un objetivo de HbA1c < 6.5%. Se incluyeron pacientes de no menos de 55 años con un riesgo de ECV similar al del estudio ACCORD. Se consideró como criterio principal de valoración una combinación de complicaciones microvasculares (nefropatía y retinopatía) y eventos de ECV (IAM, ACV y MCV). A pesar de la reducción significativa en este criterio asociada con el tratamiento intensivo (HR = 0.90, p = 0.01), la disminución se atribuyó a las complicaciones microvasculares (HR = 0.86, p = 0.01), principalmente de la macroalbuminuria, sin relevancia estadística vinculada con la ECV (HR = 0.94, p = 0.32). No se verificó mayor mortalidad global o de causa cardiovascular en los sujetos que recibieron tratamiento intensivo.
En el estudio VADT (n = 1 791) se incluyeron sujetos con diabetes tipo 2 con mal control metabólico (mediana de HbA1c = 9.4%), que fueron divididos de modo aleatorio para recibir tratamiento intensivo (objetivo de HbA1c < 6%) o una terapia convencional, con una diferencia planificada en la HbA1c de 1.5%. Se definió como criterio principal de valoración, la sumatoria de IAM, ACV, MCV, la necesidad de revascularización, las amputaciones secundarias a isquemia y la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Durante una mediana de 5.6 años de seguimiento, no se observaron diferencias en este criterio de valoración entre ambos grupos de tratamiento (HR = 0.88, p = 0.12). Si bien el número absoluto de fallecimientos fue superior en los individuos con tratamiento intensivo, la diferencia no alcanzó significación estadística. En análisis exploratorios post hoc, se verificó una relación entre los eventos de hipoglucemia grave producidos en los 90 días previos y el criterio principal de valoración, en especial la MCV.
En diferentes análisis similares aplicados a los resultados del estudio ACCORD, no fue posible identificar las causas de la mayor mortalidad asociada con el tratamiento intensivo. Se presume que los episodios de hipoglucemia grave pudieron elevar el riesgo de MCV en los participantes con un riesgo cardiovascular subyacente aumentado. Asimismo, los fallecimientos secundarios a eventos de hipoglucemia pudieron ser considerados en forma errónea de origen cardiovascular. Dada la ausencia de diferencias en la mortalidad entre los grupos del estudio ADVANCE, los autores sugieren otras hipótesis que se basan en la comparación con el ensayo ACCORD. Así, la mayor mortalidad descrita en el estudio ACCORD pudo relacionarse con las estrategias terapéuticas administradas para intensificar el control metabólico y no con el nivel de HbA1c alcanzado. Puesto que la mediana de HbA1c obtenida en el grupo de tratamiento intensivo del estudio ADVANCE fue similar a la lograda en el ensayo ACCORD, el aumento de la mortalidad descrito en ese estudio no constituye un argumento para elevar el objetivo deseado de HbA1c en los pacientes que alcanzan un control apropiado con cambios en el estilo de vida, tratamiento farmacológico o ambos.
Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados permiten confirmar hipótesis basadas en observaciones o en estudios fisiológicos. No obstante, los resultados de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT destacan la necesidad de evaluar con certeza los criterios principales de valoración. En estos ensayos, los demás factores de riesgo vascular fueron tratados de manera relevante, por lo cual los sujetos que recibieron una terapia convencional tuvieron menores índices de MCV que la originalmente esperada. Los beneficios adicionales de un tratamiento intensivo de la diabetes pueden ser de difícil demostración en estos sujetos, en los cuales los otros factores de riesgo son altamente prevalentes. Se estima que las ventajas reales de la reducción de la glucemia sobre el riesgo de ECV pueden ser de escasa magnitud cuando se las compara con los efectos acumulativos del tratamiento de los demás factores de riesgo cardiovascular en esta población. Por otra parte, no deben interpretarse estos resultados como una ausencia de beneficios vinculados a la disminución de la concentración de HbA1c desde niveles asociados con mal control metabólico (HbA1c > 9%) a los relacionados con control adecuado (HbA1c < 7%). En el análisis de subgrupos se observó que el tratamiento intensivo de la diabetes se relacionó con ventajas sobre el riesgo de ECV en los sujetos con menor tiempo de evolución de su enfermedad, así como en los pacientes con menores niveles de HbA1c al ingresar en el protocolo o con ausencia de ECV conocida. 

En coincidencia, en un seguimiento de 10 años de los participantes del estudio UKPDS, los enfermos que mantuvieron un control intensivo de la glucemia presentaron una reducción a largo plazo de la tasa de IAM y de mortalidad por todas las causas. Por lo tanto, se presume que un adecuado control metabólico en las primeras etapas de la diabetes tipo 2 podría asociarse con beneficios sobre la ECV. En relación con los pacientes con diabetes tipo 1, se observó que presentan elevado riesgo de ECV a pesar de la menor prevalencia de obesidad, hipertensión y dislipidemia. En consecuencia, se considera que la glucemia es un factor particularmente asociado con la aparición de ECV en este grupo de pacientes, por lo cual un control metabólico estricto podría resultar más útil que en los individuos con diabetes tipo 2.

La falta de beneficios del tratamiento intensivo sobre la incidencia de ECV permite suponer que las terapias actuales para la diabetes tipo 2 en fase avanzada ocasionan efectos que se asocian con la ECV, como la hipoglucemia, el aumento de peso y otros cambios metabólicos. Por lo tanto, se presume que el uso de medicamentos específicos, cirugía bariátrica u otras estrategias puede resultar de utilidad.
Discusión
Se han demostrado las ventajas del control intensivo de la glucemia sobre las complicaciones microvasculares de la diabetes. Asimismo, en el estudio ADVANCE se observó que esta estrategia permite disminuir el riesgo de aparición o empeoramiento de la albuminuria. Se destaca que la ausencia de reducción significativa en la incidencia de ECV no representa un impedimento para lograr una HbA1c < 7% como objetivo general.
En las recomendaciones de la ADA y de la American Heart Association (AHA) se propone el control de otros factores de riesgo vascular como parte de las estrategias primarias para disminuir las posibilidades de aparición de ECV en los sujetos con diabetes. La reducción de las tasas de ECV observada en los estudios de referencia constituye una demostración de la utilidad de estas recomendaciones, según las cuales el tratamiento de la diabetes incluye no sólo la hiperglucemia, sino todos los factores de riesgo.

En función del subanálisis por grupos, se describe que los sujetos con menor tiempo de evolución de la diabetes, así como aquellos sin ateromatosis establecida, podrían beneficiarse con el control intensivo de la glucemia. De modo recíproco, los riesgos de este tratamiento parecen superar a los beneficios en individuos con mayor tiempo de evolución de la diabetes, así como en aquellos con antecedentes de hipoglucemia grave, ateromatosis avanzada o mayor edad. Se recomienda una vigilancia especial para la prevención de la hipoglucemia en los pacientes con enfermedad avanzada.

Conclusiones
La reducción de la HbA1c a niveles cercanos a 7% se asocia con la disminución de las complicaciones microvasculares y neuropáticas de la diabetes tipo 1 y 2, por lo cual el objetivo de HbA1c < 7% es una recomendación de clase I (nivel de evidencia A) de los organismos de referencia. En relación con las complicaciones macrovasculares, si bien en los principales estudios aleatorizados y controlados no se hallaron beneficios sobre el riesgo de ECV durante el período de estudio, se observó que un nivel de HbA1c cercano a 7% poco tiempo después del diagnóstico se vincula con menor riesgo de esta afección a largo plazo. Por lo tanto, la ADA considera que una HbA1c < 7% constituye un objetivo razonable (recomendación de la ADA con nivel de evidencia B).
Asimismo, en algunos pacientes seleccionados puede proponerse un objetivo de HbA1c aun menor del objetivo recomendado de < 7% sin mayor riesgo de hipoglucemia u otros efectos adversos. Entre estos enfermos se incluyen aquellos con menor tiempo de evolución de la diabetes, mayor expectativa de vida y ausencia de ECV (recomendación de la ADA con nivel de evidencia B). Por el contrario, para los pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, menor expectativa de vida, complicaciones macrovasculares o microvasculares avanzadas, comorbilidades y mayor duración de la enfermedad, pueden aceptarse niveles de HbA1c menos estrictos que la recomendación de concentraciones menores del 7% (nivel de evidencia C).

Los autores concluyen que para lograr una reducción en el riesgo primario y secundario de ECV en los sujetos con diabetes, se recomienda a los profesionales el control de otros factores de riesgo mediante el control de la presión arterial, la administración de estatinas para el tratamiento de la dislipidemia, la profilaxis con aspirina, el cese del hábito de fumar y la adopción de un estilo de vida saludable



Dres. Skyler JS, Bergenstal R, Sherwin RS y colaboradores
SIIC

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