El papel de los inhibidores de la recaptación de serotonina

Los IRS constituyen el tratamiento de primera elección en los pacientes con trastorno de ansiedad, aunque resta esclarecer el papel del sistema serotoninérgico en la aparición de esta enfermedad.



Introducción
El trastorno de ansiedad (TA) afecta aproximadamente al 1.6% a 2.2% de la población general y su tratamiento farmacológico consiste principalmente en antidepresivos, entre los que figuran los tricíclicos, los inhibidores de la monoaminooxidasa y las benzodiazepinas. De los antidepresivos tricíclicos, los más estudiados son imipramina y clomipramina, pero sus efectos adversos pueden limitar su uso, ya que poseen alto grado de toxicidad cardíaca, causan mayor riesgo de muerte súbita y mayor mortalidad en casos de sobredosis. En cambio, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) carecen de algunas características desfavorables, propias de los antidepresivos tricíclicos, como el bloqueo de los receptores muscarínicos, histaminérgicos H1 y alfa1-adrenérgicos o la inhibición de la recaptación de adrenalina y noradrenalina. En las últimas décadas, estos fármacos se han convertido en el tratamiento de elección para el TA.

Los autores de este artículo efectuaron una revisión sistemática de estudios a doble ciego, aleatorizados y controlados que compararon los efectos de los ISRS y de placebo en pacientes con TA.

Aún no se comprende cabalmente el mecanismo ansiolítico de los ISRS. Existen distintos tipos de receptores serotoninérgicos con funciones fisiológicas diferentes; el más relacionado con el efecto antidepresivo de la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina tipo 1 (5-HT-1), que también cumple una función ansiolítica y es la encargada de elevar la temperatura corporal; por su parte, el 5-HT-2 parecería mediar los aumentos de ansiedad, el insomnio, la reducción de la temperatura corporal y la disfunción sexual, entre otros, en tanto que los 5-HT-4 estarían asociados con la disminución del apetito, las náuseas y la motilidad intestinal.

Según la teoría fisiopatológica neuroquímica, el “modelo serotoninérgico” es el más aceptado para explicar el TA. Se han propuesto dos hipótesis acerca del papel de la disfunción serotoninérgica: por un lado, un déficit en la cantidad o actividad de 5-HT y, por otro, un exceso. La hipótesis relacionada con el déficit sugiere que, especialmente en ciertas regiones del cerebro como la región gris periacueductal, 5-HT ejerce un efecto de restricción sobre la conducta asociada con la ansiedad, por lo que su carencia favorecería la aparición del TA. En cambio, la teoría relacionada con el exceso sugiere que los pacientes con TA tendrían mayor cantidad del neurotransmisor o una hipersensibilidad en los receptores postsinápticos de 5-HT. Algunos estudios indicaron que la acción ansiolítica de los ISRS está mediada por la desensibilización por disminución de los receptores.

Hay diversas pruebas de la participación de 5-HT en el origen del TA. Por ejemplo, la técnica de depleción aguda de triptófano (DAT), que consiste en lograr la disminución sustancial en los niveles cerebrales de 5-HT, que se manifiesta por aumento de la frecuencia respiratoria y disnea en los pacientes con TA y no en los controles sanos.

El modelo neuroanatómico del TA, también llamado “circuito del miedo”, es un modelo funcional que podría complementar el serotoninérgico; sugiere que la amígdala cumple un papel central en la regulación del miedo condicionado, junto con el hipocampo, la corteza prefrontal medial y el núcleo dorsomediano del tálamo. Todo esto implica que, para comprender el mecanismo de acción de los ISRS en el TA, no sólo hay que contemplar los distintos receptores de 5-HT sino también las regiones cerebrales en que se encuentran.

Los estudios por imágenes en pacientes con TA demuestran alteraciones funcionales clínicamente relevantes, como una unión muy disminuida de 5-HT en el rafe del cerebro medio, los lóbulos temporales y el tálamo.

En un estudio con animales se aplicaron microinyecciones de citalopram en distintas regiones cerebrales y se respaldó que el efecto ansiolítico de los ISRS se basa en sus interacciones con los receptores de la amígdala.


Métodos
 Los autores revisaron los estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo, referidos a la efectividad de los ISRS en el tratamiento del TA, con agorafobia o sin ésta, publicados en inglés, entre 1985 y 2010. La búsqueda se realizó en Medline/PubMed y la Web of Science; los términos usados de búsqueda fueron trastorno de ansiedad, placebo, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram y fluvoxamina. Se excluyeron aquellos trabajos que involucrasen psicoterapia o cualquier comorbilidad clínica o psiquiátrica. Se analizó sólo la fase aguda del tratamiento.


ResultadosEl análisis finalmente incluyó 11 artículos; el criterio principal de valoración en todos los casos fue la reducción de los ataques de ansiedad (AA) o el porcentaje de pacientes libres de éstos al final del estudio (10 a 12 semanas).


Estudios con sertralina
Se identificaron 3 estudios que evaluaron la sertralina (50 a 200 mg/día) frente a placebo. En todos los casos señalaron la eficacia significativa de este fármaco para reducir los AA; en uno de ellos, aunque menor que con sertralina, el efecto del placebo también fue estadísticamente significativo.


Estudios con paroxetina
Se identificaron 4 estudios que compararon paroxetina con placebo, clomipramina y venlafaxina. Los resultados indicaron la eficacia significativa de la primera, con diferencias sustanciales respecto de placebo; sus efectos fueron más precoces que con clomipramina (que, además, se asoció con más eventos adversos gastrointestinales y neuropsiquiátricos). En un trabajo, la diferencia respecto de placebo fue estadísticamente significativa sólo con la dosis de 40 mg/día.


Estudios con citalopram y escitalopram
Un trabajo comparó escitalopram (10-20 mg/día) y citalopram (20-40 mg/día) con placebo y demostró que ambos fármacos fueron superiores al placebo en el tratamiento del TA, pero la diferencia sólo resultó significativa en el caso de escitalopram.


Estudios con fluoxetina
 Un estudio que comparó fluoxetina (10 o 20 mg/día) y placebo halló una eficacia significativa referida a los AA sólo con la dosis de 10 mg/día, y no con la de 20 mg/día. Sin embargo, los cambios en los criterios secundarios de valoración (puntajes en las Hamilton Anxiety Rating Scale y la Clinical Global Impression) resultaron significativamente más favorables con la dosis de 20 mg/día.


Estudios con fluvoxamina
Se hallaron 2 estudios que compararon fluvoxamina con placebo, con resultados contradictorios. Uno, que también incluyó imipramina en la comparación, demostró la eficacia de ésta frente a placebo, pero no la de fluvoxamina. No obstante, el otro trabajo sí halló una diferencia significativa a favor de fluvoxamina. Las discrepancias podrían deberse al tamaño de las poblaciones, ya que en los casos de TA se requieren estudios con muestras amplias debido a la importancia del efecto del placebo en estas situaciones.


Limitaciones
Las diferencias metodológicas de los trabajos revisados impiden efectuar comparaciones directas entre los distintos agentes. Una mayor estandarización de las metodologías aportaría ventajas científicas y clínicas importantes para el análisis de los resultados de estudios futuros.


Discusión
 El TA es una enfermedad frecuente que conlleva deterioro importante para el paciente y su familia y un costo elevado para la sociedad. De allí, la necesidad de una revisión frecuente de los tratamientos disponibles, especialmente los farmacológicos.

Los ISRS son la primera opción terapéutica en estos casos, lo que se confirmó en esta revisión. Si bien no hay datos acerca de las diferencias entre la eficacia de los diversos agentes del grupo, las existentes en relación con sus efectos adversos, la vida media y las potenciales interacciones farmacológicas pueden ser clínicamente relevantes. Aunque algunos trabajos hallaron una relación dosis-respuesta para paroxetina y venlafaxina, esto no puede aplicarse a todo el grupo de ISRS.

Era esperable una respuesta destacada al placebo en estudios de la fase aguda del tratamiento, ya detectada en informes previos referidos a los TA. Los autores sugieren que el efecto placebo ayudaría a los pacientes a enfrentar situaciones de miedo o a aumentar sus motivaciones o la tolerancia frente a la ansiedad; también podría deberse a los cortos períodos de observación, la selección de pacientes –con grados bajos de gravedad y sin comorbilidades– y al uso de diversas escalas como medidas de valoración. Este efecto podría reducirse mediante el uso de muestras más amplias, la estandarización de los criterios diagnósticos y la aplicación de instrumentos más sensibles para la evaluación de los resultados, lo que facilitaría la identificación de diferencias entre los tratamientos activos y el placebo.

Los efectos del placebo en los TA deberían investigarse, porque esto ayudaría a esclarecer los mecanismos de mantenimiento e influirían en la elaboración de tratamientos más eficaces. La importancia del efecto placebo determina que la eficacia de una terapia para el TA deba ser demostrada mediante estudios controlados con placebo y a largo plazo, ya que los pacientes suelen necesitar tratamiento durante varios años, si no de por vida. No obstante, la metodología de los estudios podría ser cuestionable desde el punto de vista ético; otra opción consiste en los estudios naturalísticos. Ambos servirían para evaluar la evolución natural de la enfermedad y los fenómenos asociados con el uso prolongado de ISRS, como el embotamiento afectivo, la irritabilidad y la disfunción sexual.

El criterio principal de valoración en los estudios analizados fue la cantidad de AA, aunque esto no refleja necesariamente la remisión del TA; otras medidas a contemplar abarcan la calidad de vida, la mejora en la ansiedad anticipatoria y la conducta de evitación.

La importancia de tratar las comorbilidades psiquiátricas radica en que la depresión y los TA se relacionan con mayor refractariedad al tratamiento y más recaídas, en tanto que el trastorno bipolar se asocia con mayor riesgo de suicidio.

Se necesita una mejor comprensión de la fisiopatología del TA, su relación con el sistema serotoninérgico y los disparadores de los síntomas de ansiedad. Para ello, se han empleado diversas técnicas, como la inhalación de CO2 y la manipulación del sistema de 5-HT. En los pacientes con TA, los ISRS reducen significativamente la sensibilidad a los efectos del CO2 y la DAT revierte el efecto de los ISRS. Estos datos respaldan que los ISRS ejercen sus acciones contra la ansiedad mediante el aumento de la disponibilidad de serotonina.

Un estudio reciente que evaluó la tianeptina –que, al contrario que los ISRS, aumenta la recaptación de 5-HT– le adjudicó una eficacia similar a la de paroxetina en el TA. Esto cuestiona el papel de la recaptación de 5-HT en la eficacia de los tratamientos contra la ansiedad.

En resumen, la mayoría de los estudios demuestra que el aumento en la neurotransmisión de 5-HT tiene efectos contra la ansiedad, pero aún no se sabe si una posible deficiencia de 5-HT es un factor primario o si 5-HT tiene un efecto protector contra la influencia de otros neurotransmisores excitatorios que podrían disparar los AA.

La mejora del tratamiento farmacológico del TA requiere de estudios controlados que comparen distintos ISRS y éstos con otros agentes como las benzodiazepinas o los antidepresivos más nuevos (duloxetina o mirtazapina). El pronóstico, los efectos adversos a largo plazo y las terapias de mantenimiento deben evaluarse con estudios prolongados y naturalísticos.

Dres. Dyskant Mochcovitch M, Nardi A
SIIC
Expert Review of Neurotherapeutics 8(10):1285-1293, Oct 2008

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