Propanolol oral para hemangiomas infantiles más alla de la fase proliferativa


Las terapias farmacológicas para hemangiomas infantiles se consideraban efectivas sólo durante las fases proliferativas. Recientemente se reportaron los efectos beneficiosos de propanolol más allá de la fase proliferativa de los hemangiomas infantiles 

Hasta hace poco tiempo, se empleaban drogas sistémicas para hemangiomas infantiles (HI) sólo en niños con (HI) que produjeran desfiguración seria o interferencia de la función normal.  Los corticoides, actúan mejor si se inician durante la fase proliferativa de la enfermedad.  Se reportan una serie de casos de 42 niños con HI donde se utilizó la terapia con propanolol para mejorar HI más allá de la etapa proliferativa.

Sólo se elegían pacientes con cese del crecimiento de HI o pacientes mayores de 12 meses. 

Los evaluadores evaluaban cada imágen usando la escala análoga visual (VAS), desde 0 (representando ausencia de lesión cutánea) a 10 (representando la peor apariencia visual).

De los 49 pacientes elegidos, siete se excluyeron de los análisis estadísticos por insuficiente documentación fotográfica.  Entre los 42 pacientes restantes, 37 (88%) eran femeninos; 5 eran prematuros (12%).  El tipo HI mixto era el tipo predominante observado en 35 (83%), mientras que en 11 (26%), el HI tenía distribución segmentaria.  La edad de inicio de la terapia con propanolol era 28+-20 meses.  El paciente mayor tenía 10 años de edad al inicio de la terapia (fig 1).  La dosis media de propanolol era de 2.1 mg/kg/día (rango 1.5-3 mg/kg/día).  Al momento de la determinación clínica la duración media de la terapia era de 3.6 +-2.1 meses.  La terapia se discontinuó cuando la lesión residual no respondía a la terapia (figs 2 y 3).  Se reportaron reacciones adversas en 4 pacientes: dos con alteraciones del sueño (pesadillas transitorias, sonambulismo), un niño con somnolencia, y otro paciente con disnea transitoria.


A           B
Figura 1. Niño de 10 años con hemangioma facial residual tipo mixto antes y después del inicio de terapia con propanolol oral.


Figura 2. Niño de 12 meses con hemangioma extenso con respuesta parcial a altas dosis de corticoides que se discontinuó gradualmente 1 mes previo al inicio del propanolol.  El propanolol se discontinuó cuando no se observó efecto de involución del hemangioma.


Figura 3. Niña de 28 meses con hemangioma residual con involución luego de la terapia con propanolol.  La terapia se discontinuó cuando no presentó más involución.
En ninguno de los pacientes fue necesario discontinuar la terapia por reacciones adversas.

El score VAS se redujo de 6.8+- 2.15 antes de la terapia a 2.6+-1.74 al momento de la determinación clínica. 

Por más de tres décadas, los corticoides tópicos, intralesionales u orales han sido los tratamientos principales para HI.  Un metanálisis de Bennet y col demostraron que los infantes con HI en crecimiento responden a la administración de corticoides sistémicos.  Sin embargo, aproximadamente el 30% de los HI no responden, y pueden ser necesarias otras modalidades terapéuticas como interferón sistémico, vincristina, o bleomicina local y cirugía.

Luego de las observaciones incidentales de Le´aute´- Labre`ze y col de los efectos dramáticos del propanolol en pacientes con HI, Sans y col reportaron efectos beneficiosos de propanolol en HI en involución en 32 niños.  Entre ellos eran 5 niños de 18 a 48 meses en los cuáles el tratamiento se inició más allá de la fase proliferativa. Hasta ahora, los HI en la fase post-proliferativa se manejaban comúnmente con una “intervención no activa”. Los tratamientos quirúrgicos se implementan en casos donde los HI han cesado la involución, con alteración estética residual significativa.

Este estudio es el primero en confirmar que el propanolol oral acelera significativamente la involución de HI en fases post-proliferativas en niños de hasta 10 años.  Aunque en ninguno de los pacientes reportados el HI involucionó completamente luego de la terapia, el propanolol mejoró la apariencia estética y podría permitir intervenciones quirúrgicas más conservadoras, cuando sea necesario, en el futuro. Esto implica que la terapia con propanolol oral podría garantizarse en niños con HI tardío residual, previo a cualquier intervención quirúrgica.  No está claro como el propanolol afecta el crecimiento e involución de HI y si están involucrados los mismos mecanismos de acción en las fases proliferativas y post-proliferativas.

La apoptosis endotelial se incrementa significativamente en la involución del HI al compararla con la proliferación temprana, aunque permanecen oscuros los eventos que estimulan la apoptosis en HI. Sommers-Smith y col reportaron que el propanolol induce la apoptosis en células endoteliales capilares aisladas. La expresión de factores antiapoptóticas y proapoptóticos se encontraron en las diferentes fases de los HI. La apolipoproteína –J Clusterina, un factor proapoptótico, ha sido identificado en mastocitos y en las células endoteliales adyacentes y lúmenes capilares.

El número de mastocitos es más alto durante la fase involutiva, y la proporción de mastocitos positivos para apolipoproteína-J/clusterina se incrementa en HI en involución.

Además el propanolol daña la movilización de mastocitos, y el número de mastocitos era 45% mayor en heridas cutáneas en el grupo tratado con propanolol que en el grupo control en ratas diabéticas.  Por lo tanto, la inducción de apoptosis por propanolol podría representar un posible mecanismo de acción de éste en el tratamiento de HI. Los factores angiogénicos más potentes son el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y el factor básico de crecimiento fibroblástico (BFGF). La expresión excesiva de VEGF y BFGF en HI es paralela a la fase proliferativa de su crecimiento.  Los niveles séricos de VEGF están elevados en infantes durante la fase proliferativa del HI, mientras que en la fase involutiva y en los que regresaron completamente, la expresión de VEGF y BFGF está reducida significativamente. 

Se han descripto efectos inhibitorios del propanolol en la expresión de VEGF mediada por norepinefrina en tejido adiposo y la norepinefrina estimula la liberación de VEGF en el carcinoma nasofaringeo. Por lo tanto, el propanolol puede ejercer su acción en HI a través de supresión de la angiogénesis.

Los bloqueantes beta adrenérgicos no selectivos como el propanolol pueden ocasionar vasoconstricción periférica.

Este efecto puede explicar la respuesta rápida visible con el propanolol en los HI proliferativos, pero su importancia más allá de la fase proliferativa queda por determinarse.

En conclusión, aunque todavía no están claros cuáles de los mecanismos juegan un rol mayor en los efectos beneficiosos del propanolol en la fase proliferativa y post-proliferativa del HI, es probable que todos ellos contribuyan a la involución acelerada de los HI.  Un mejor entendimiento de los mecanismos por los cuáles el propanolol induce regresión de los HI será beneficioso para designar terapias aún más exitosas para HI.  Mientras tanto, el propanolol es singularmente eficaz en HI, incluyendo la fase post-proliferativa.

¿Qué aporta éste articulo a la práctica dermatológica?.
Las terapias farmacológicas para hemangiomas infantiles se consideraban efectivas sólo durante las fases proliferativas.  Recientemente se reportaron los efectos beneficiosos de propanolol más allá de la fase proliferativa de los hemangiomas infantiles. El propósito de éste estudio fue determinar el efecto de la terapia con propanolol para los hemangiomas infantiles más allá de la fase proliferativa de éstas lesiones.  Sólo niños con hemangiomas infantiles con cese del crecimiento de las lesiones o mayores de 12 meses de edad se incluían en el estudio. 

Se concluyó que el propanolol es efectivo en hemangiomas infantiles, incluyendo la fase post-proliferativa, y debería considerarse como terapia de primera línea en ésta situación.

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