Asma y Leucotrienos


Introducción 

El asma es una enfermedad que afecta hoy a aproximadamente el 5% de la población estadounidense, aumentando su incidencia en un 73% entre los años 1982 y 1994. Su costo anual gira en torno de los 6000 millones de dólares. Este costo elevado se debe al énfasis dado actualmente al tratamiento con drogas antiinflamatorias, contrastando con el costo relativamente bajo de los broncodilatadores. Sin embargo, se espera que ese aumento inicial sea compensado con una reducción del número de internaciones hospitalarias, atenciones ambulatorias, admisiones en unidades de terapia intensiva, así como de ausencias escolares y en el trabajo. 

El tratamiento del asma bronquial se basa en los siguiente tres aspectos: educación, alivio de los síntomas y control del proceso inflamatorio, siendo este último fundamental y el principal blanco de las investigaciones en los campos de la fisiopatología y la farmacología relacionados con el asma. Desde el inicio de los años 80, los estudios de fisiopatología demostraron que los leucotrienos eran los principales responsables por el proceso inflamatorio, deflagrando y perpetuando las crisis asmáticas. Sólo en el inicio de la década del 90, surgieron los primeros estudios con antagonistas de los receptores de leucotrienos [1], habiendo sido incluido en las recientes recomendaciones para el tratamiento del asma del NAEPP ("National Asthma Education and Prevention Program") de 1997, situándose entre las drogas de elección para los pacientes con asma leve crónica.


2. Leucotrienos 

Quedó demostrado experimentalmente que los leucotrienos (LTs) ejercen un papel importante en cada uno de los mecanismos de broncoconstricción. Los cistinil-leucotrienos (LTC4, D4 y E4), ya conocidos desde los años cuarenta, de estudios de anafilaxia, actúan en un receptor de la musculatura lisa de las vías aéreas designado cys-LT. Su acción in-vitro es 1000 veces mayor que la de la histamina, y su origen es principalmente celular, siendo generado por eosinófilos, mastocitos y basófilos, pudiendo ser detectado en el lavado bronco-alveolar, la sangre y la orina después del broncoespasmo. 

Los LTs están involucrados en la fase inicial y tardía de la reacción asmática. En la fase inicial, son liberados juntamente con otros mediadores inflamatorios tales como IgE, PAF, Pgs y superóxido [2,4]. Esa fase, cuando no es tratada, puede avanzar hacia una fase tardía caracterizada por edema perivascular, secreción de mucosidad, infiltración de la pared bronquial mediada por eosinófilos, monocitos y neutrófilos. 


3. Antagonistas del receptor LTD4 (Zafirlukast, Montelukast y Pranlukast) 

El Zafirlukast, es el primer antagonista del receptor de leucotrienos D4 en ser aprobado para, el uso clínico, demostró tener una alta potencia, siendo capaz de reducir la curva dosis-respuesta del LTD4 en hasta 100 veces [3], produciendo inhibición del broncoespasmo de modo dosis-dependiente. Zafirlukast, Montelukast y Pranlukast se mostraron eficaces en los estudios controlados en las siguientes situaciones: asma inducida por ejercicio, alérgenos, frío e hipersensibilidad al ácido acetil salicílico. La dosis recomendada para tales drogas es de 20 mg cada 12 horas (Zafirlukast), 10mg en dosis única nocturna para el Montelukast y 225 mg cada 12 horas para el Pranlukast. El efecto máximo de estas drogas es alcanzado después de 4 a 6 semanas de tratamiento. Sus principales interacciones medicamentosas son la elevación del nivel plasmático de warfarin y terfenardina, al tiempo que disminuyen (aunque de modo poco significativo) los niveles de eritromicina y teofilina.

Sus principales efectos colaterales son rash cutáneo, intolerancia gastrointestinal, aumento transitorio y asintomático de aminotransferasis (4% de los pacientes), además de relatos raros de casos de síndrome de Churg-Strauss en pacientes que utilizaron Zafirlukast y Montelukast. La ocurrencia de este síndrome raro inicialmente fue atribuida a la reducción en la dosis de corticosteroides. Su ocurrencia en pacientes que no hacían uso de esteroides, sin embargo, apunta hacia una relación causal directa. En reciente estudio, Wechsler y colaboradores, evaluando datos de las diversas series de casos citados en la literatura, no sólo no encontraron casos previamente asociados con el uso de Montelukast, como tampoco los encontraron en la serie de pacientes asmáticos acompañados en su servicio [11], atribuyendo tal hallazgo a la diferente estructura molecular del Montelukast comparado con los demás inhibidores del receptor LTD4. La asociación con inhalación de corticoides es beneficiosa, teniendo un efecto economizador de esteroides. Un estudio realizado en Japón demostró una reducción de hasta el 50% de la dosis de corticoides inhalado con el uso de Pranlukast [9], y otras investigaciones todavía en curso, evalúan su papel en pacientes dependientes de esteroides orales. 


4. Inhibidor de la síntesis de leucotrienos (Zileuton) 

Ese agente inhibidor de la síntesis de LTs actúa a través de la inhibición de la 5-lipoxigena, bloqueando así el broncoespasmo resultante de la exposición a los alérgenos, el frío y los ejercicios. Es eficaz en ambas fases del proceso inflamatorio del asma, y es utilizado por vía oral en dosis de 600mg cada 6 horas. Su eficacia y efectos colaterales se asemejan a los de los bloqueadores del receptor LTD4. Esa droga (así como los demás agentes moduladores de leucotrienos ) no posee acción broncodilatadora significativa en la crisis asmática y, en general, alcanza su efecto máximo en cuatro semanas. Es observada con mayor frecuencia la elevación de enzimas hepáticas con su uso, siendo por lo tanto recomendada la monitorización de los niveles enzimáticos mensualmente en los primeros tres meses y periódicamente después de ese período [5,6]. 


5. Indicaciones 

Los antileucotrienos están liberados para el uso en mayores de 12 años, siendo el Montelukast utilizado en niños mayores de 5 años con reducción de su dosis a la mitad. Su uso no es recomendado para las embarazadas, a pesar de que datos preliminares indicaron ser bajo el potencial teratógeno de esta droga. 

El NAEPP, en 1997, los consideró indicadores para el tratamiento de pacientes con asma leve perenne, teniendo beneficios de su asociación con corticoides inhalados y teofilina comprobados por la mejora de los síntomas y de los resultados de las pruebas de función pulmonar. Un estudio publicado en 1997 [8] mostró la eficacia en 150 pacientes con asma moderada y leve. Con la utilización de esas drogas, hubo elevaciones del VEF1 y "peak-flow" matutinos, seguidos de reducción en el uso de ß-agonistas (en 89% de los pacientes). También ocurrió una reducción de los síntomas y crisis comparado con el uso aislado de ß-agonistas, además de una caída de 50% en la necesidad de consultas ambulatorias extras o atenciones de emergencia. 

Un estudio reciente intentó observar el efecto a largo plazo (tres meses) del Zileuton en pacientes no tabaquistas con asma moderada. Se verificó la reducción de la necesidad de ß-agonistas a partir de la cuarta semana de uso del Zileuton, una reducción de hasta 2,6 veces en la frecuencia de las crisis, y un efecto economizador de esteroides. Este último efecto fue más pronunciado en pacientes cuyo VEF1 era menor que 50% del previsto [10]. En este grupo de pacientes el riesgo relativo de exacerbaciones fue 5,1 veces menor que en el grupo en uso de placebo (6,7% vs. 34,4%) [5].

El efecto de esa nueva clase de drogas en el asma inducida por ejercicio fue demostrado en un estudio que evalúo a 24 pacientes no tabaquistas, con asma inducida por ejercicio, cuyo VEF1 era mayor que 70% del previsto y no hacían uso de medicación antiinflamatoria. Estos pacientes utilizaron Zileuton durante 48 horas, y al ser provocados con ejercicio fueron observadas caídas del VEF1 y CVF significativamente menores que en los pacientes en uso de placebo. Además de ello, el grupo que usó Zileuton se encontraba con menos síntomas. En una comparación con datos históricos, ese grado de prevención del broncoespasmo se asemeja al de pacientes en uso de cromoglicato. 

Alrededor del 80% de los asmáticos obtienen respuesta clínica y funcional con el uso de antileucotrienos, se sabe sin embargo que pacientes con alergia a la AAS y rino-sinusopatías alérgicas responden de un modo más exuberante a su administración. Por ese motivo, algunos especialistas los consideran como droga de elección en este subgrupo de asmáticos. Todavía no fueron evaluados prospectivamente datos clínicos o de laboratorio que puedan prever la intensidad de la respuesta terapéutica. 


6. Conclusiones 

Un progreso significativo ocurrió desde la identificación de los LTs hace 58 años atrás, y desde el primer estudio realizado en humanos en 1981. La década del 90 se inició con la promesa del uso clínico de sus antagonistas, culminando con su reciente aprobación para uso clínico. Los resultados obtenidos hasta el momento son alentadores. Los indicadores específicos de respuesta a esa nueva clase de drogas todavía no existen, debiendo su uso estar basado en tentativa y error. 

Varias cuestiones acerca del uso de los antileucotrienos continúan sin respuesta, entre ellas su papel en pacientes con asma grave y su potencial uso en asociación con corticoides orales y beta-agonistas de larga duración. Estas y otras cuestiones posiblemente serán respondidas después de la realización de futuros ensayos clínicos. 


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