Citología positiva en el lavado pleural

Impacto en la sobrevida de los pacientes con resección pulmonar por cáncer de pulmón no a células pequeñas. Meta-análisis internacional de datos individuales de pacientes.

Introducción
La citología por lavado pleural (CLP) es el estudio microscópico de las células obtenidas de una solución salina instilada y recolectada de la cavidad torácica (en pacientes sin derrame pleural preoperatorio) durante la cirugía por cáncer de pulmón no a células pequeñas (CPNCP). La solución es aspirada y se realiza el análisis citológico para investigar la presencia de células malignas. Los resultados de este procedimiento ya habían sido publicados en Japón  en 1989 [1] e internacionalmente, un número cada vez mayor de centros han adoptado esta práctica.
La frecuencia en la literatura de los resultados positivos varía de acuerdo con la cantidad de solución empleada, el momento del procedimiento y el centro asistencial, pero en general es menor al 10% en las series más grandes publicadas. Debido a que la tasa positiva de recogimiento es baja, es difícil para cualquier centro asistencial individual acumular por si solo el número suficiente de pacientes para un estudio detallado. Como resultado de ello, su rol como un factor predictivo de pronóstico no ha sido firmemente establecido [2,3] y tampoco la comunidad del cáncer de pulmón está segura de dónde ubicar mejor a los pacientes con resultados positivos, en relación con la sobrevida ajustada a los estadios de la International Union Against Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC).
El objetivo de este estudio fue comparar los datos individuales de los pacientes de centros que han realizado la CLP para determinar su independencia como marcador pronóstico y para caracterizar el impacto de un resultado positivo sobre la sobrevida ajustada por estadios.

Métodos
Un bibliotecario médico profesional condujo una búsqueda en la literatura para identificar las publicaciones sobre CLP. Los autores de cada publicación fueron contactados por correo electrónico o por teléfono o en persona, e invitados a contribuir con los datos de sus respectivos centros. Los autores que respondieron fueron provistos con un diccionario de datos y los datos suministrados fueron compaginados electrónicamente en el formato específico estandarizado. Se solicitó que la estadificación siguiera la 6º edición de la UICC TNM Classification of Malignant DIsease [4].

Análisis estadístico
Las variables continuas se expresan como promedio con desviaciones estándar o como  mediana con rangos intercuartilares, según lo más apropiado para la distribución de datos. Las variables nominales y categóricas son expresadas como conteos de frecuencia con porcentajes (%). La sobrevida actuarial fue calculada usando el método de Kaplan-Meier y las comparaciones se realizaron empleando la prueba de log-rank. La regresión proporcional de riesgo de Cox fue usada para verificar las covariables relacionadas con la sobrevida. Los modelos exploratorios fueron abordados para determinar el efecto de la sobreestadificación en los pacientes con CLP positiva, incluyendo la asignación de categoría T fija o variable y el agrupamiento por estadios, comparado con sus pares en un estadio superior.
Los análisis estadísticos fueron realizados utilizando el R.2.6.0 (equipo de desarrollo central R, Viena, Austria) y el Stata 9,2 (StataCorp, College Station, Tx). En este proyecto no hubo un financiador asociado.

Resultados
De 345 resúmenes, se identificaron 31 publicaciones [1-3,5-32] provenientes de 22 centros/grupos de investigadores que realizaron CLP durante la cirugía por CPNCP. Se contactó a todos los autores principales de los centros o grupos de investigación identificados, por correo electrónico, telefónicamente o en persona. Para la fecha límite del 1º de enero de 2008, se recibieron 2008 sumisiones internacionalmente provenientes de 11 centros, con datos individuales de 8.763 pacientes. La edad promedio (desvío estándar) de la cohorte fue de 64 (10) años, siendo la mayoría hombres (66%). Los detalles demográficos y de seguimiento de los 11 centros y de toda la cohorte se resumen en la Tabla 1.
En total, 511 (5,8%) pacientes tuvieron CLP positivas documentadas (evaluadas con microscopía óptica) y las características de estadificación en 477 pacientes con información completa de los estadios fueron: 29 (6,1) en IA; 122 (25,6) en IB; 7 (1,5) en IIA; 92 (19,3) en IIB; 112 (23,4) en IIIA; 84 (17,6) en IIIB y 31 (3,5) en IV, respectivamente.

TABLA 1: Detalles demográficos y de seguimiento. Centros: (1) National Cancer Center Hospital East, Chiba, Japón; (2) Osaka Medical Centre for Cancer and Cardiovascular Diseases, Osaka, Japón; (3) Taichung Veterans General Hospital, Taichun, Taiwan; (4) The Royal Brompton Hospital, London, GB; (5) Hospital European Georges Pompidou, París, Francia; (6) Osaka Prefectural Medical Center for Respiratory and Allergic Diseases, Osaka, Japón; (7) Kurashiki Central Hospital, Okayama, Japón; (8) Hyogo Cancer Centre, Akashi, Japón; (9) Cancer Institute Hospital, Tokio, Japón; (10) Second University of Naples (Nápoles, Italia) y (11) Chest Diseases Hospital, Atenas, Grecia.

Centro Número, n Edad promedio (DE) Hombres n, (%) CLP (+) n, (%) Seguimiento alejado * Muertes n, (%)
1 2950 65 (10) 1866 (63) 117 (4,0) 3,9 (1,4-6,1) 982 (33)
2 507 63 (9) 363 (72) 74 (14,4) 4,5 (2,1-6,4) 249 (49)
3 36 64 (8) 29 (81) 15 (41,7) 1,5 (0,4-5,2) 28 (78)
4 292 64 (10) 196 (67) 13 (4,5) 1,25 (0,1-3,3) 94 (32)
5 194 62 (12) 140 (72) 24 (12,3) 2,7 (1,3-3,7) 84 (43)
6 1522 64 (10) 1081 (71) 92 (6,0) 2,3 (1,0-5,5) 839 (55)
7 1025 67 (10) 627 (61) 45 (4,3) 2,2 (0,8-4,8) 253 (25)
8 1192 64 (10) 833 (70) 52 (4,3) 4,5 (2,4-6,4) 517 (43)
9 853 63 (10) 500 (59) 41 (4,8) 4,4 (2,9-6,2) 272 (32)
10 107 65 (9) 97 (91) 31 (29,0) 4,9 (1,9-5,8) 43 (40)
11 85 60 (8) 77 (91) 8 (9,4) 3,4 (1,4-4,9) 80 (94)
Total 8763 64 (10) 5809 (66) 511 (5,8) 3,3 (1,3-5,8) 3441 (39)
* media, (rango intercuartilar)

Sobrevida
Con un tiempo medio de seguimiento alejado de 3,3 (1,3-5,8) años, el seguimiento fue completo en 8.213 pacientes (94%) con 3.441 muertes (39%). En el análisis de regresión multivariado de Cox (Tabla 2) se identificó una CLP positiva como un factor independiente adverso de predicción de sobrevida, asociado con una tasa de riesgo de 1,465 (1,290-1,665; P < 0,001). El aumento de la edad, sexo masculino y las categorías de estadificación pT, pN y M de la UICC/AJCC en aumento, fueron todos factores independientes adversos de predicción de sobrevida (P < 0,001). Además, a pesar de la inclusión en categorías T, el tamaño del tumor (P < 0,001) y el compromiso de la pleura visceral (P < 0,001) y de la pleura parietal (P < 0,001), permanecieron como predictores adversos para la sobrevida, independientes del estadio.

TABLA 2: Predictores multivariables de sobrevida
Covariable Tasa de riesgo 95% IC P
CLP positiva 1,465 1,290-1,665 < 0,001
Edad, por año 1,023 1,019-1,027 < 0,001
Sexo femenino 0,683 0,625-0,746 < 0,001
Categoría pT
T1
T2
T3
T4

1,000
1,422
1,340
1,511

N/A
1,277-1,583
1,116-1,610
1,292-1,767

N/A
< 0,001
0,002
< 0,001
Categoría pN
N0
N1
N2
N3

1,000
1,897
3,133
4,758

N/A
1,723-2,088
2,864-3,427
3,680-6,153

 N/A
< 0,001
< 0,001
< 0,001
Estado M 2,169 1,854-2,539  < 0,001
Tamaño tumor primario 1,091 1,069-1,113  < 0,001
Invasión pleura visceral 1,289 1,183-1,404  < 0,001
Invasión pleura parietal 1,344 1,150-1,571  < 0,001
 IC: intervalo de confianza
Las sobrevidas globales a 1 y 5 años de los 511 pacientes que tuvieron una CLP positiva fueron del 80% y 31%, respectivamente. Estadio por estadio, los pacientes con CLP positiva resultaron tener una peor sobrevida en comparación con sus pares con resultado negativo (Figura 1, A-C). Cuando la sobrevida global fue representada gráficamente por agrupación de estadios I a III, los pacientes con CLP positiva tuvieron una sobrevida global similar a la de los pacientes con estadio III de la clasificación de la UICC/AJCC (Figura 1, D).

FIGURA 1: Sobrevida global por estadios y status de la CLP. Las líneas sólidas son pacientes con CLP negativa; las líneas punteadas son pacientes con CLP positiva.
Utilizando un modelo de exploración estadística, el mejor ajuste para los pacientes con CLP positiva fue aumentar la categoría T asignada, en una única categoría numérica (sobreestadificar). Esto tuvo el efecto de sobreestadificar a los pacientes en grupos designados y retener los efectos independientes del estado ganglionar en los pacientes que tuvieron CLP positiva. Las diferencias en la sobrevida ajustada mediante el incremento del estadio T en una categoría, para los pacientes CLP positivos (hasta un máximo de estado T4), son representadas en las Figuras 3 y 4 para los estadios IB, IIB, IIIA y IIIB. No se presentaron los resultados para los estadios IA y IIA, porque no quedaron grupos comparativos cuando los pacientes T1 que fueron CLP positivos son reasignados a T2. Es visible una buena corrección en los estadios I y II y la diferencia está algo reducida  en el estadio IIIB. No se presenta corrección en el estadio IIIB porque la designación T4 permanece inalterada.

FIGURA 2: Sobrevida por el status CLP con ajuste del estadio T para pacientes con CLP positiva en estadios I y II. Las líneas sólidas son pacientes con CLP negativa; las líneas punteadas son pacientes con CLP positiva.

Figura 3: Sobrevida por el status CLP con ajuste del estadio T para pacientes con CLP positiva en estadio III. Las líneas sólidas son pacientes con CLP negativa; las líneas punteadas son pacientes con CLP positiva.

Discusión
Aunque varios estudios han reportado el resultado positivo de la CLP como un predictor de mal pronóstico, han existido opiniones conflictivas sobre si es independiente del estadio UICC/AJCC [2]. La dificultad principal para evaluar la independencia pronóstica en un análisis multivariado, es el relativamente pequeño número de pacientes con resultado positivo. Para manejar este problema, se realizó un esfuerzo colaborativo en 11 centros alrededor del mundo, que contribuyeron con los datos individuales de 8.700 pacientes.
Los resultados de este estudio confirman la independencia de la CLP positiva como un predictor de pronóstico adverso en los pacientes (sin derrame pleural preoperatorio) considerados adecuados para la resección pulmonar por CPNCP. El efecto es la sobreestadificación de los pacientes en 1 categoría más de T (hasta un máximo de T4). Aunque los pacientes con enfermedad T4 asociada con una CLP positiva tienen una pobre sobrevida, esto permanece mejor que la designación M1a propuesta por la International Association for the Study of Lung Cancer para el agrupamiento por estadios, en la 7º edición de TNM en cáncer de pulmón [33].
La CLP es barata y simple de realizar y no requiere equipamiento especializado o laboratorio para análisis. Sin embargo, las técnicas difieren de centro en centro y existe la necesidad de estandarizar esta práctica internacionalmente, para minimizar las diferencias en los resultados positivos, que pueden originarse por las diferencias en las técnicas. Los autores de este trabajo recomiendan irrigar 100 ml de solución salina sobre la superficie del pulmón, inmediatamente después de la toracotomía y previo a la resección pulmonar. La solución salina es aspirada y la muestra es enviada para investigación citológica de células malignas. La UICC recomienda que los resultados citológicos de los lavados pleural y peritoneal sean considerados separadamente de la clasificación de células tumorales aisladas y micrometástasis. Además, la identificación de los pacientes con CLP positiva puede ser registrada con el sufijo (cy+) [34].
El efecto de sobreestadificar a los pacientes con enfermedad en estadio temprano, desviará una proporción de pacientes del estadio I al II, que es el umbral para considerar la quimioterapia postoperatoria. Sería ideal que se realizaran ensayos adicionales para evaluar específicamente la utilidad de la quimioterapia postoperatoria en el escenario de una CLP positiva. En ausencia de dicha evidencia, las implicaciones por el cambio de estadio y los beneficios potenciales de la quimioterapia adyuvante deberían ser cuidadosamente considerados.
Las inferencias de este trabajo están basadas en la disponibilidad de los datos suministrados y en la asunción de que los estimados no serían alterados significativamente si los datos fueran suministrados por todos los centros que publicaron sobre esta cuestión.

Conclusiones
La CLP debería ser considerada en todos los pacientes con cáncer en estadio temprano, considerados adecuados para la resección. Un resultado positivo es un factor independiente adverso de predicción de sobrevida y acarrea un pronóstico que sugiere que puede ser apropiado sobreestadificar a los pacientes en una categoría más de T.

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