Coagulopatía de la enfermedad hepática crónica

Los autores analizan la evidencia existente sobre el equilibrio en el sistema hemostático (coagulación, plaquetas y fibrinólisis) en la enfermedad hepática crónica.



La enfermedad hepática crónica, especialmente en la etapa final, se caracteriza por hemorragia clínica y disminución de los niveles de la mayoría de los factores procoagulantes, con la notable excepción del factor VIII y del factor de von Willebrand, los cuales están elevados. Sin embargo, la disminución de los niveles de procoagulantes va acompañada por la disminución de los niveles de anticoagulantes naturales como la antitrombina y la proteína C. En condiciones fisiológicas, el sistema de la coagulación está equilibrado por estos dos operadores opuestos, pero el significado del mecanismo de la disminución paralela de ambos, procoagulantes y anticoagulantes, en pacientes con enfermedad hepática crónica, ha sido ignorado durante muchos años. Como consecuencia, la enfermedad hepática crónica se considera aún el compendio de los trastornos hemorrágicos adquiridos y aparece como tal en la mayoría de los libros de texto de hematología. Las pruebas básicas de coagulación en el laboratorio (por ejemplo, la medición del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada) se han utilizado para evaluar el riesgo de sangrado.


Sin embargo, sus resultados se correlacionan poco con el inicio y la duración del sangrado después de la biopsia de hígado u otros procedimientos potencialmente hemorrágicos. Los resultados de las pruebas también se correlacionan mal con la aparición de la hemorragia gastrointestinal, el prototipo de los eventos hemorrágicos en pacientes con enfermedad hepática en fase terminal. De la historia natural del trasplante de hígado se puede extraer evidencia adicional que contradice la relevancia clínica de los defectos de la coagulación, tal como se detectó mediante pruebas de laboratorio convencionales para determinar la tendencia a la hemorragia en estos pacientes. En el pasado, antes de la operación de trasplante y durante el período perioperatorio, este procedimiento de cirugía mayor requería transfusiones masivas de plasma y otros productos de la sangre destinados a corregir las marcadas anormalidades de las pruebas de hemostasia (evaluaciones de la coagulación, plaquetas y fibrinólisis) observadas tanto en el preoperatorio como en el perioperatorio. La necesidad de transfusiones, sin embargo, ha disminuido considerablemente con el tiempo - pero no debido a ningún cambio sustancial en la medicación, sino más bien al perfeccionamiento de los procedimientos quirúrgicos. Finalmente, y lo más importante, los ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con enfermedad hepática crónica han demostrado que poderosos agentes procoagulantes, como el factor VII activado recombinante, no controlan el sangrado de la parte superior del tracto gastrointestinal, o el sangrado durante el trasplante hepático, a pesar de que el tiempo de protrombina postransfusión esté considerablemente acortado.


Sistema hemostático en la hepatopatía crónica
Coagulación
Las observaciones antes mencionadas ponen en duda la validez de la prueba del tiempo de protrombina y las pruebas relacionadas para evaluar el riesgo de hemorragia y guiar la indicación de transfusión de plasma fresco congelado o el uso de agentes procoagulantes en pacientes con enfermedad hepática crónica. Un viejo dogma se está disipando en favor del nuevo concepto de que la coagulación de la sangre en estos pacientes está más equilibrada debido a la reducción paralela de los factores procoagulantes y anticoagulantes. De hecho, los estudios muestran que el plasma de los pacientes con cirrosis genera tanta trombina (la enzima final de la coagulación) como el plasma de los sujetos sanos, siempre y cuando la trombina se mida mediante métodos que reflejan la acción de los procoagulantes y anticoagulantes. La generación de trombina in vivo e in vitro está regulada hacia abajo por la trombomodulina, una proteína transmembrana vascular situada en las células endoteliales que actúa como el principal activador fisiológico de la proteína C. El plasma y los reactivos que se utilizan para medir el tiempo de protrombina no contienen trombomodulina. En consecuencia, esta prueba mide la cantidad de trombina generada en el plasma como una función de los factores procoagulantes pero no inhibe a la trombina inhibida por los factores anticoagulantes, especialmente la proteína C, la cual no es totalmente activa en ausencia de trombomodulina. Esto podría explicar por qué la medición del tiempo de protrombina y las pruebas relacionadas no representan verdaderamente el equilibrio de la coagulación in vivo y no son adecuadas para evaluar el riesgo de hemorragia en condiciones adquiridas, como son las coagulopatías de la enfermedad hepática y neonatal, en las que el equilibrio es restaurado debido a la disminución concomitante de los factores procoagulantes y anticoagulantes.

En cuanto a la enfermedad hepática en fase terminal, otro problema es que el tiempo de protrombina expresado como RIN (Relación Normalizada Internacional o INR: Internacional Normalized Ratio) es ampliamente utilizado como un índice pronóstico para calcular el puntaje del Model End-Stage Liver Disease (MELL) utilizado para dar prioridad a los candidatos para el trasplante hepático. Sin embargo, el RIN fue diseñado y validado para estandarizar el tiempo de protrombina en todos los laboratorios para los pacientes que recibieron tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K como la warfarina y sus congéneres. El RIN no puede ser utilizado para los pacientes con enfermedad hepática crónica a menos que se adapte un sistema alternativo de normalización específicamente para ellos. Este sistema alternativo consiste en utilizar una calibración diferente basada en el plasma de los pacientes con enfermedades crónicas del hígado en lugar de plasma de pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K.



En conjunto, estas observaciones indican que con frecuencia, la tendencia al sangrado en los pacientes con enfermedad hepática terminal se debe explicar por otros mecanismos diferentes a la hipocoagulabilidad, como los provocados por condiciones subyacentes que favorecen la hemorragia (por ejemplo, las modificaciones hemodinámicas secundarias a la hipertensión portal, la disfunción endotelial, las infecciones bacterianas y la insuficiencia renal). También debe tenerse en cuenta que, aunque reequilibrado, el sistema de coagulación en los pacientes con enfermedad hepática crónica no es tan estable como el de las personas sanas, quienes tienen un exceso tanto de factores procoagulantes como de factores anticoagulantes. Por lo tanto, la deficiencia relativa de los controladores del sistema de la coagulación hace que el equilibrio sea inestable en los pacientes con enfermedad hepática y puede virar hacia la hemorragia o la trombosis, dependiendo de la prevalencia circunstancial de los factores de riesgo.


Plaquetas
En condiciones normales, las plaquetas tienen una función doble. Se adhieren a las paredes del vaso dañado a través de una interacción con la proteína adhesiva multímérica del factor de von Willebrand, promoviendo así la agregación y, finalmente, la formación del tapón hemostático primario. Las plaquetas también favorecen la generación de trombina mediante el ensamblaje de los factores activadores de la coagulación en sus superficies. Por lo tanto, la trombocitopenia, una característica típica de la enfermedad hepática crónica, puede ser otra causa de sangrado. Sin embargo los niveles muy elevados del factor de von Willebrand, un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad hepática crónica, pueden restaurar la adhesión de las plaquetas al subendotelio vascular en los sitios lesionados, como lo demuestran los experimentos in vitro llevados a cabo bajo condiciones de flujo que imitan a las que se producen in vivo. Los niveles de ADAMTS 13, una forma natural de metaloproteasas plasmáticas que limita in vivo las funciones del factor de von Willebrand en las plaquetas están reducidos en los pacientes con cirrosis; esto puede contribuir más a la restauración de la función plaquetaria. Finalmente, un recuento de plaquetas tan bajo como 60 x 109/litro en el plasma enriquecido en plaquetas de pacientes con cirrosis suele ser suficiente para preservar la generación de trombina en un nivel equivalente al límite inferior del rango normal.


Fibrinólisis
La fibrinólisis es un mecanismo altamente regulado que mediante el depósito de fibrina en el sistema vascular convierte a la proenzima plasminógeno en la enzima plasmina activa, que a su vez degrada a la fibrina. En condiciones normales, la conversión del plasminógeno en plasmina está regulada por activadores como el activador del plasminógeno tisular (t-PA), el activador del plasminógeno uroquinasa y el factor XII activado. Estos factores activadores (activadores profibrinolíticos) están contrarrestados por antiactivadores como los inhibidores del t-PA (sobre todo, el inhibidor del activador del plasminógeno [PAI]), el inhibidor de la plasmina y el inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (TAFI), que en conjunto actúan como factores antifibrinolíticos. Cualquier perturbación de este equilibrio puede resultar en hiperfibrinólisis, aumentando el riesgo de hemorragia o hipofibrinólisis, lo que aumenta el riesgo de trombosis. La hiperfibrinólisis plasmática ha sido reportada en pacientes con enfermedad hepática crónica pero su papel en la mecánica del sangrado sigue siendo tema de debate. La incertidumbre se basa principalmente en la falta de adecuación de la mayoría de las pruebas de laboratorio para su evaluación, ya que las observaciones se basan en la medición de los componentes individuales del sistema en lugar de basarse en la actividad general derivada de la acción de los dos factores, profibrinolíticos y antifibrinolíticos.


La cirrosis ha ido variando con los cambios de laboratorio que favorecen la hiperfibrinólisis, tales como el aumento de los niveles del t-PA y la reducción de los niveles del inhibidor de la plasmina y el TAFI, pero también con los cambios que favorecen la hipofibrinólisis, como la reducción de los niveles de plasminógeno y el aumento de los niveles de PAI. Por lo tanto, aunque los resultados dados a conocer han sido contrastantes, el equilibrio de la fibrinólisis probablemente esté restaurado en los pacientes con enfermedad hepática, por los cambios paralelos en los factores profibrinolíticos y antifibrinolíticos.

Desequilibrio procoagulante

Enfermedad hepática crónica
Características generales
En general, las observaciones anteriores indican que los pacientes con enfermedad hepática crónica no están naturalmente "autoanticoagulados" como se creía anteriormente. Este concepto se ve reforzado por la evidencia clínica que muestra que no están protegidos e incluso pueden estar en mayor riesgo de trombosis, particularmente pero no exclusivamente en el sistema de la vena porta, y en especial en presencia de mutaciones protrombóticas hereditarias.


Asociados a enfermedades hepáticas crónicas han aparecido signos de laboratorio de un desequilibrio procoagulante que no eran evidentes en estudios anteriores. Como se señaló antes, la generación de trombina in vivo e in vitro está regulada por la trombomodulina, que en la práctica se añade al plasma de sujetos sanos e inhibe la generación de trombina, pero es mucho menos eficaz cuando se añade al plasma de pacientes con enfermedades crónicas del hígado. Esto indica que en estos pacientes, el plasma es parcialmente resistente a la anticoagulación mediada por la trombomodulina. Esta resistencia es evidente solo  cuando los resultados de las pruebas de generación de trombina se expresan como la relación actividad de la trombina en presencia de trombomodulina:actividad de la trombina en ausencia de trombomodulina. La resistencia es probablemente el resultado de dos alteraciones que se encuentran típicamente en los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas: los niveles plasmáticos elevados del factor VIII (uno de los motores más potentes de la generación de trombina) y la disminución concomitante de los niveles de proteína C (uno de los controladores anticoagulantes más potentes de la atenuación de la trombina debido a la alteración de la capacidad de síntesis del hígado. Es probable que el aumento de los niveles del factor VIII se expliquen por la disminución de la depuración de esta parte del plasma, mediado por dos mecanismos: uno, la participación del factor de von  Willebrand, y el otro, la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad. El factor de von Willebrand se une el factor VIII in vivo y lo protege de la escisión por las proteasas plasmáticas y de la depuración prematura. Los niveles del factor de von Willebrand en pacientes con cirrosis pueden estar involucrados en el mecanismo de mantenimiento de los niveles plasmáticos elevados del factor VIII, a través de la estabilización de la actividad procoagulante. La proteína relacionada con los receptores de lipoproteínas de baja densidad, un ligando multifuncional mediador de la captación celular y la consiguiente degradación del factor VIII, no está adecuadamente expresada en los pacientes con cirrosis y junto con los niveles elevados del factor de von Willebrand pueden ayudar a mantener los niveles plasmáticos elevados de factor VIII.


Detección de laboratorio
El desequilibrio procoagulante asociado a la enfermedad hepática crónica puede ser detectado mediante la medición de la generación de trombina plasmática en presencia y ausencia de trombomodulina. Un método alternativo utiliza un extracto de veneno de serpiente (Protac, Pentapharm) que actúa como un sustituto del activador de la proteína C, en forma similar a la de la trombomodulina. Considerando que los resultados de la primera prueba se expresan como la relación entre la concentración de trombina generada en presencia de trombomodulina y la concentración generada en su defecto, los resultados de la segunda prueba se expresan como el porcentaje de inhibición del efecto anticoagulante inducido por el extracto, medido como la cantidad de trombina generada en presencia del extracto de veneno versus la ausencia del extracto de veneno. Por definición, cuanto más elevada es la relación o menor es el porcentaje de inhibición del efecto anticoagulante inducido por el extracto mayor será el grado de desequilibrio procoagulante. El desequilibrio procoagulante detectado por estos ensayos en el contexto de la enfermedad hepática crónica está negativamente correlacionado con los niveles de proteína C en el plasma y positivamente correlacionado con los niveles del factor VIII. Por otra parte, el grado de desequilibrio aumenta con la gravedad de la cirrosis según la evaluación basada en el puntaje de la escala Child-Pugh. Aún no se ha establecido por estudios prospectivos si el desequilibrio procoagulante detectado en el laboratorio como resistencia a la trombomodulina es un factor de riesgo de trombosis en los pacientes con enfermedad hepática crónica. Hay que reconocer que si bien las pruebas de generación de trombina imitan las condiciones que operan in vivo mucho más estrechamente que las pruebas convencionales, siguen siendo artificiales porque la elección de plasma libre de plaquetas y de la cantidad de trombomodulina añadida in vitro es arbitraria y no se hace sobre la base de la densidad de la proteína en las células endoteliales.


Consecuencias Clínicas Posibles
Desequilibrio procoagulante
El desequilibrio procoagulante in vitro asociado a la enfermedad hepática crónica tiene consecuencias clínicas. En primer lugar, cuestiona el libre uso de la infusión de plasma para corregir los resultados de las pruebas convencionales de coagulación en los pacientes sometidos a procedimientos invasivos. Esto es aún una práctica común a pesar de la falta de pruebas de ensayos controlados, aleatorizados y de las recomendaciones recientes de la American Association for the Study for Liver Diseases que advierten en contra del uso indiscriminado del tratamiento de plasma antes de la biopsia de hígado. En segundo lugar, el desequilibrio procoagulante ayuda a explicar el mecanismo por el cual estos pacientes no están protegidos de eventos clínicos como la trombosis peripélvica, la trombosis venosa portal, la aterotrombosis y la progresión de la fibrosis hepática.


Trombosis venosa periférica
Los estudios retrospectivos demostraron que los pacientes con enfermedad hepática crónica no están protegidos contra el tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar). Recientemente, un estudio poblacional de casos y controles a escala nacional, con la participación de 99.444 pacientes con tromboembolismo venoso y 496.872 controles mostró que los pacientes con enfermedad hepática tenían mayor riesgo relativo de tromboembolismo venoso, con predominio del riesgo de trombosis venosa profunda sobre el de embolia pulmonar y del riesgo de cirrosis sobre el riesgo de enfermedad hepática no cirrótica. Sin embargo, otros estudios han mostrado una prevalencia baja de tromboembolismo venoso en los pacientes con enfermedad hepática crónica. El diseño retrospectivo de todos estos estudios hace difícil evaluar el verdadero riesgo de tromboembolismo venoso en estos pacientes. Es claro, sin embargo, que los pacientes con enfermedad hepática crónica no están autoanticoagulados y pueden llegar a tener manifestaciones clínicas de tromboembolismo, aunque los resultados anormales de las pruebas convencionales de coagulación sugieran lo contrario.


La trombosis en pacientes con enfermedad hepática crónica podría convertirse en un problema emergente debido a una expectativa de vida más larga y a las modificaciones del estilo de vida, que los expone mucho más que en el pasado a factores de riesgo circunstanciales como los tumores, la cirugía, la obesidad, la hospitalización prolongada y la falta de actividad física. Por lo tanto, la consecuencia lógica es que los pacientes con enfermedad hepática crónica que desarrollan una trombosis venosa periférica deben ser tratados con anticoagulantes como cualquier otro paciente, y es importante tener en cuenta que la seguridad a largo plazo de este enfoque no ha sido estudiada. Por otra parte, el desequilibrio de procoagulantes in vitro asociado con la enfermedad hepática crónica, como ha sido confirmado por muchos estudios independientes, indica que estos pacientes son elegibles para la profilaxis antitrombótica cuando se exponen a situaciones de riesgo tales como la cirugía mayor y la inmovilización prolongada. Esta noción contradice la práctica clínica actual, por la cual los pacientes con cirrosis no suelen recibir profilaxis o su aplicación es subóptima, debido a la percepción del riesgo de sangrado. Se requieren estudios clínicos para determinar la atención adecuada de estos pacientes.


Trombosis arterial
A pesar de que no está bien establecido que los pacientes con enfermedad hepática crónica tienen mayor riesgo de trombosis arterial (es decir, enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular), no están libres de éstas y otras manifestaciones clínicas de la aterotrombosis. Por otra parte, la presencia de oclusión de la arteria hepática después del trasplante de hígado empeora el pronóstico de estos pacientes. Por lo tanto, es importante detectar precozmente esta complicación. Todavía faltan estudios clínicos para evaluar si esta complicación puede evitarse mediante la profilaxis primaria con agentes antiplaquetarios como la aspirina u otros.


Trombosis venosa portal
La prevalencia de la trombosis de la vena porta en pacientes con cirrosis aumenta con la gravedad de la enfermedad: aproximadamente el 1% de los pacientes con cirrosis compensada pero 8 a 25% en los candidatos al transplante hepático. Debido a que no solo la reducción de la velocidad del flujo sino también el desequilibrio procoagulante y las anomalías de la pared del vaso (tríada de Virchow) son los factores mecánicos de esta complicación, comúnmente se utiliza el tratamiento antitrombótico (heparina de bajo peso molecular o antagonistas de la vitamina K). Este enfoque es relativamente seguro, pero antes de que los pacientes comiencen el tratamiento anticoagulante es necesario el tratamiento de las várices (con fármacos vasoactivos o la ligadura endoscópica). La trombosis venosa portal empeora el pronóstico postrasplante, de manera que en los pacientes que están en lista de espera hay que considerar la prevención primaria con heparina de bajo peso molecular o antagonistas de la vitamina K. La eficacia de estos fármacos se halla en vías de investigación clínica en ensayos clínicos aleatorizados. Sin embargo, debido al papel desempeñado por los niveles bajos de la proteína C en el equilibrio de la coagulación en pacientes con enfermedad crónica del hígado, quizás los antagonistas de la vitamina K no sean los fármacos ideales. La proteína C es una proteína dependiente de la vitamina K, y por lo tanto, el tratamiento con antagonistas de la vitamina K podría reducir aún más los niveles de este anticoagulante natural en pacientes con enfermedad hepática en fase terminal, aumentando el riesgo de trombosis.


Los inhibidores directos de la trombina y los nuevos inhibidores del factor activado X56 (dabigatrán, rivaroxaban y apixaban) pueden ser una alternativa atractiva de los antagonistas de la vitamina K, ya que  no reducen los niveles de proteína C. Por otra parte, no requieren la monitorización regular de laboratorio para ajustar la dosis, mientras que los antagonistas de vitamina K deben controlarse mediante el RIN, cuya validez ha sido cuestionada en los pacientes con enfermedades crónicas del hígado. Otras ventajas potenciales de estos nuevos medicamentos sobre la heparina de bajo peso molecular son su vía de administración oral y su mecanismo de acción, el cual es independiente de la antitrombina (descendida en estos pacientes). Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos especialmente diseñados porque los pacientes con enfermedad hepática crónica suelen ser excluidos de los estudios clínicos aleatorizados de estos fármacos.


Fibrosis hepática
Otra de las consecuencias del desequilibrio procoagulante de la enfermedad hepática crónica es la fibrosis hepática y su progresión. En la actualidad, se consideran dos hipótesis para explicar la patogénesis de esta enfermedad. Ambas involucran a la coagulación y pueden ser sinérgicas. Una hipótesis se centra en el papel de las microembolias. En los pacientes con cirrosis es frecuente la producción de lesiones obliterantes en las venas porta y hepáticas, debido a la formación de microtrombos que conducen a la isquemia y muerte celular y la fibrosis, a través de la muerte del parénquima.


Otra hipótesis sugiere que la activación de la coagulación dentro del sistema vascular del hígado puede desempeñar un papel en el desarrollo y la progresión del proceso fibrótico. La trombina, además de ser un procoagulante potente, tiene muchos efectos celulares que están mediadas por una familia de receptores ligados a la proteína G ampliamente expresados, denominados receptores proteasa activados (PAR). La señalización de la trombina a través de los PAR expresados en las células estrelladas hepáticas, responsables de la reparación tisular, podría por lo tanto representar un papel crucial en los mecanismos  y la progresión de la fibrosis. El grado de expresión del receptor de trombina se asocia con la gravedad de la enfermedad hepática, y también se ha observado que los seres humanos y los ratones con hipercoagulabilidad  secundaria a una mutación de la ganancia de función en el gen del factor V (factor V Leiden) tienen una progresión acelerada  de la fibrosis hepática. Los antagonistas de los PAR1 pueden proporcionar protección contra la fibrosis hepática experimental  en los roedores, mientras que los fármacos anticoagulantes hacen más lenta la progresión de la fibrosis. Por otra parte, en los ratones, la heparina de bajo peso molecular evita la fibrogénesis hepática causada por la inyección de tetracloruro de carbono. Estas observaciones coinciden con la hipótesis que sostiene que la generación de trombina y la fibrosis están directamente relacionadas. A este respecto, se está llevando a cabo un estudio clínico aleatorizado y controlado para investigar si los antagonistas de la vitamina K pueden influir en la progresión de la fibrosis en pacientes con hepatitis C.


Conclusiones
Sin lugar a dudas, dicen los autores, los pacientes con enfermedad hepática en fase terminal tienen hemorragias sintomáticas importantes, sobre todo en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, se debe reconsiderar la evaluación de esta tendencia a la hemorragia basada únicamente en los niveles anormales de los biomarcadores de la coagulación convencionales. Cuando los pacientes son evaluados por medio de pruebas globales como la prueba de generación de trombina, los resultados no muestran hipercoagulabilidad. Por lo tanto, los principales responsables de la tendencia a la hemorragia en los pacientes con enfermedad hepática en su último estadio deben ser buscados entre las condiciones subyacentes  que favorecen la hemorragia, como la hipertensión portal, la disfunción endotelial, la infección bacteriana  y la insuficiencia renal.


Por otro lado, el equilibrio restablecido de la hemostasia, otorgado por la reducción de los factores procoagulantes y anticoagulantes, como así por los mayores niveles del factor VIII, podría explicar por qué los pacientes con enfermedad hepática crónica no están protegidos contra la trombosis arterial y venosa . Esta paradoja clínica aparente puede ser explicada por el desequilibrio de los procoagulantes que tienen estos pacientes, como lo prueba la resistencia a la trombomodulina in vitro, y porque su trombocitopenia es compensada por el aumento de los niveles plasmáticos de la proteína adhesiva factor de von Willebrand. La comprobación de que la activación plaquetaria juega un papel crucial  en la progresión de la enfermedad hepática mediada por el sistema inmune en un modelo animal de hepatitis viral también ha puesto en duda otro dogma.

En conclusión, dicen, la revisión de la hemostasia en pacientes con enfermedad hepática crónica desafía el dogma que la marcada coagulopatía en estos pacientes lleva constantemente a la hemorragia. Otras modificaciones que aparecen en la enfermedad hepática crónica pueden restablecer el equilibrio de los efectos anticoagulante y procoagulante. En ciertas circunstancias, el riesgo de eventos trombóticos puede ser mayor que el riesgo de hemorragia. Los autores sostienen que los fármacos que suelen ser considerados contraindicados en los pacientes con enfermedad crónica del hígado, en realidad pueden brindar beneficios y deben ser evaluados mediante ensayos clínicos.



Dres. Armando Tripodi, Pier Mannuccio Mannucci
N Engl J Med 2011;365:147-56.




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