Conceptos actuales sobre la sedación en la unidad de cuidados intensivos


Introducción

La sedación moderada es un aspecto importante de la medicina intensiva y su uso está muy extendido en los pacientes internados de las unidades de cuidados intensivos (UCI) tanto médicas como quirúrgicas. La sedación adecuada atenúa la estimulación del sistema nervioso simpático y puede mitigar la ansiedad, la agitación, la actividad motriz y el trabajo respiratorio [1-4] . También facilita la comodidad y el sueño del paciente, lo cual, a su vez, modula las respuestas al estrés, disminuye las exigencias metabólicas, mejora la hemodinámica y aumenta la tolerancia a la ventilación mecánica y los procedimientos cruentos [5-7] .  En cambio, la sedación inadecuada puede desencadenar una asincronía con el respirador, ansiedad, dolor, molestias y depresión [8] .  También pueden presentarse trastornos por estrés postraumático después de un periodo de asistencia en la UCI, sobre todo en los pacientes que reciben ventilación mecánica.
Las ventajas de la sedación deben sopesarse tomando en cuenta el riesgo de la sedación excesiva, que puede desencadenar aumentos en la duración del internamiento en la UCI y en los días de ventilación mecánica, neumonía relacionada con el respirador, complicaciones tromboembólicas venosas y úlceras de decúbito [9,10] . Es por demás crucial el equilibrio entre la comodidad del paciente y el riesgo de estas complicaciones y se debe seleccionar muy bien la estrategia de sedación [11,12] .
Está demostrado que un enfoque organizado en la sedación disminuye las complicaciones de los fármacos, la duración del internamiento en la UCI y los costes sanitarios globales [13-15] .  Sin embargo, puede ser complejo lograr un equilibrio óptimo entre la sedación adecuada y los efectos tóxicos de los fármacos, ya que el medicamento apropiado o la respuesta terapéutica pueden ser muy variables y están sujetos a la influencia importante de varios factores relacionados con el paciente, sobre todo su función orgánica.
Las directrices de ejercicio clínico de la Society of Critical Care Medicine de 2002 para los sedantes y los analgésicos describen un enfoque en la sedación moderada que se basa en datos científico-estadísticos [16] . Sin embargo, en varios estudios más recientes se han expuesto las ventajas de estrategias y fármacos más nuevos para la analgesia y la sedación en los pacientes internados en la UCI.

Estrategias de administración

Los sedantes se pueden administrar de manera intermitente o mediante infusión continua. Para evitar el riesgo de la sedación excesiva y la acumulación del fármaco en la sangre, se prefieren las estrategias de administración intermitente. Sin embargo, cuando estas últimas son inadecuadas para lograr el efecto ideal, se debe iniciar la infusión intravenosa continua. Si se utiliza esta última, se deben realizar interrupciones diarias programadas. Está demostrado que las interrupciones diarias disminuyen la duración de la ventilación mecánica, el internamiento en la UCI, las complicaciones en la UCI y el trastorno por estrés postraumático [10,17-20]
Aunque la sedación interrumpida es útil, puede producir una liberación brusca de catecolaminas y se debe tener cuidado en los pacientes con crisis hipertensivas, lesiones cerebrales traumáticas, abstinencia alcohólica o arteriopatía coronaria inestable. Sin embargo, los efectos cardiovasculares adversos son infrecuentes, incluso en las personas con riesgo elevado [21] .  
Sea cual sea el método de sedación que se elija, es decisivo ajustar la dosis al efecto que se pretende. Este es el aspecto más difícil de la sedación y su implantación sigue siendo debatida. Se dispone de múltiples escalas para valorar el grado de alerta. Estas escalas se basan en un concepto simple pero la utilizan menos del 50% de los médicos en menos del 50% de las UCI [22-29] .
Las escalas de sedación están concebidas para regular la administración y la duración del efecto de los fármacos y minimizar la frecuencia de la sedación excesiva [30,31] . Así, se recomiendan para estandarizar el grado de comodidad en los pacientes internados en la UCI. Independientemente de la escala que se utilice, los pacientes deben conservar un grado de alerta y mantenerse cómodos y tranquilos; tener un control adecuado del dolor y la agitación; y tolerar la ventilación mecánica.

Regulación del sueño

Los enfermos internados en la UCI a menudo presentan alteraciones importantes en su ciclo de sueño y vigilia y en la calidad del sueño. El sueño nocturno consolidado suele ser reemplazado por episodios breves y frecuentes de microsueño fragmentado. La desorganización del sueño y el estado de vigilia, la exposición a la luz inadecuada, la pérdida de las señales externas del horario, los estímulos externos continuados y el carácter episódico de los breves períodos de sueño contribuyen a la perturbación del sueño en estas personas[32-34].
El insomnio y la fragmentación del sueño persisten por varios meses en más de la mitad de los enfermos internados en la UCI [35-37] . Los sedantes también modifican la calidad del sueño al alterar su estructura normal y los ritmos circadianos [38,39] . Por ejemplo, las benzodiazepinas favorecen la continuidad del sueño pero reducen el sueño de movimientos oculares rápidos (MOR) y de onda lenta. También pueden desencadenar pesadillas e insomnio de rebote[40]. A la inversa, el propofol produce un estado parecido al sueño de onda lenta y si se administra durante el ciclo de sueño y vigilia normal, puede aumentar el sueño restaurador[41-43]. 
La privación del sueño es frecuente en los pacientes internados en la UCI y puede desencadenar pérdida de la termorregulación, supresión inmunitaria, aumento de las hormonas relacionadas con el estrés y delirio u otros cambios en el estado mental. Se ha demostrado que contribuyen a prolongar el internamiento [44-46] .  Asimismo, está comprobado que una mejor calidad y un mejor horario del sueño en los pacientes de la UCI reducen tanto la necesidad de sedación como la frecuencia del delirio. En cualquier estrategia de sedación eficaz es por demás fundamental dar más importancia al sueño.


Sedantes e hipnóticos

Benzodiazepinas

Se suelen utilizar benzodiazepinas para lograr sedación, hipnosis, efecto ansiolítico y amnesia. Estos compuestos son ideales en muchos pacientes internados en la UCI pues tienen un inicio de acción rápido y son infrecuentes sus efectos secundarios [47] . Aunque estos fármacos son útiles, la tolerancia es frecuente y a menudo problemática; puede presentarse después de sólo 24 horas y disminuye la actividad sobre el receptor y la eficacia [48] .  Los pacientes que reciben benzodiazepinas, sobre todo en dosis elevadas o por periodos prolongados, tienen el riesgo de presentar una abstinencia aguda si se suspende bruscamente el fármaco.
A veces ocurren reacciones paradójicas (agitación y delirio) principalmente en los ancianos y en las personas con lesiones del sistema nervioso central, trastornos psiquiátricos o un antecedente de toxicomanía [49] . Las benzodiazepinas que se utilizan con más frecuencia en la UCI son diazepam, lorazepam y midazolam.
El diazepam es una benzodiazepina de acción prolongada que se comercializa en preparados orales, intravenosos, rectales e intramusculares. La administración intravenosa es la vía preferida por su inicio de acción fiable. La duración de los efectos farmacológicos máximos varía entre 15 minutos y una hora. La hemivida del diazepam es 30-60 horas; sin embargo, su metabolito, el oxazepam, puede persistir durante 100 horas [50,51]. En dosis pequeñas, el diazepam tiene efectos mínimos sobre la resistencia vascular periférica y el impulso respiratorio, pero estos efectos pueden ser potenciados por los analgésicos opioides y los hipnóticos sedantes.
Debido a su duración prolongada y sus posibles efectos sobre la respiración, no se debe administrar diazepam mediante una infusión intravenosa continua. Es metabolizado en el hígado y excretado a través del riñón. A menudo se prepara con propilenglicol, el cual puede desencadenar acidosis láctica si se administra por un periodo prolongado y se debe tener precaución en los pacientes con disfunción hepática o renal. El lorazepam y el midazolam tienen efectos más breves y por ello son las benzodiazepinas preferidas y en gran parte han reemplazado al diazepam en los pacientes de la UCI.
Aunque las benzodiazepinas tienen un efecto terapéutico similar, el lorazepam tiene una potencia seis veces mayor que la del diazepam, cruza con lentitud la barrera hematoencefálica y ejerce un efecto retardado y sostenido. Tiene una hemivida de 10-20 horas y alcanza su concentración máxima al cabo de 60 minutos [52] . Es un potente ansiolítico y un anticonvulsivo poderoso, por lo que es ideal para tratar las convulsiones. El lorazepam tiene propiedades antiepilépticas y es ideal para prevenir y tratar el síndrome de abstinencia alcohólica. Sus efectos amnésicos son potentes pero rápidamente produce tolerancia. Es el fármaco de elección cuando se necesita una sedación rápida en pacientes violentos y agitados [54,55] . Es metabolizado singularmente mediante glucuronidación hepática, por lo que es resistente a las interacciones farmacológicas y se puede utilizar sin riesgo en pacientes con disfunción hepática[56].
A diferencia de otros compuestos de esta clase, la farmacocinética del lorazepam no se altera en los pacientes ancianos o graves. Aunque es idealmente adecuado para los enfermos internados en la UCI, puede ser muy adictivo después de sólo una semana de uso y puede causar efectos secundarios[56]. Al igual que el diazepam, su vehículo también contiene propilenglicol, el cual puede desencadenar acidosis láctica y lesión renal reversible con las infusiones prolongadas[57]. En los pacientes con trastornos de la personalidad u otras enfermedades psiquiátricas preexistentes o en cualquier enfermo que reciba dosis elevadas pueden presentarse efectos paradójicos, por ejemplo, aumento de la hostilidad, agresión y agitación psicomotriz[58]. Al igual que otras benzodiazepinas, el lorazepam puede disminuir el tono vascular y la profundidad de la respiración.
El midazolam es una benzodiazepina potente y de acción extremadamente breve con una semivida de eliminación de sólo dos horas[59]. El midazolam se utiliza para la sedación preoperatoria y para procedimientos lo mismo que para la inducción anestésica general. También es útil en el tratamiento del delirio con agitación a corto plazo. Es metabolizado casi en su totalidad por el citocromo P450 hepático y son frecuentes sus interacciones farmacológicas. Se acumula durante la infusión intravenosa continua y causa sedación persistente, sobre todo en los ancianos y en los pacientes con disfunción renal o hepática[60].
No se debe utilizar en quienes consumen alcohol o presentan un glaucoma de ángulo cerrado agudo o una lesión craneal. Al igual que otras benzodiazepinas, el midazolam puede causar depresión respiratoria, vasodilatación e hipotensión según la dosis [61] .   En un estudio aleatorizado y comparativo no se observó ninguna diferencia en la calidad de la sedación entre la midazolam y el lorazepam. La selección de la benzodiazepina estará determinada por la función hepática y renal o los posibles efectos tóxicos de otros fármacos[62]. 

Opiáceos

Los opiáceos producen analgesia pero suelen utilizarse para potenciar los efectos sedantes y ansiolíticos de otros compuestos. También tienen utilidad para la inducción y la continuación de la anestesia. Todos los opiáceos actúan uniéndose a los receptores μ de opiáceos en el sistema nervioso central y periférico, ejercen una acción selectiva sobre los receptores del dolor y a la vez dejan intactas las funciones sensoriales y motoras [63]  Todos ellos producen depresión del impulso respiratorio dependiente de la dosis. También pueden tener un efecto intenso sobre la hemodinámica, sobre todo en los pacientes con hipovolemia. La dependencia y la abstinencia pueden aparecer con la infusión continua prolongada y se han de tomar en cuenta cuando se utilizan los opiáceos en cualquier estrategia de sedación. Las reacciones adversas a esta clase de fármacos son náuseas y vómitos, somnolencia, prurito, sequedad de la boca, miosis y estreñimiento [64] .  
El fentanilo es un compuesto lipófilo 100 veces más potente que la morfina [65] . A menudo se administra junto con benzodiazepinas en el procedimiento de sedación. El tiempo en que comienza su acción varía según la vía de administración: la administración intravenosa surte efecto de inmediato, en tanto que la administración transdérmica puede tardar hasta 24 horas [66] .
La administración intravenosa permite aumentar las concentraciones en tejidos con gran flujo sanguíneo, como los riñones, los pulmones, el corazón y el cerebro. Se debe tener precaución cuando se utiliza fentanilo en combinación con otros sedantes; en los pacientes ancianos; y en las personas con hipertrofia prostática, enfermedad de las vías biliares, alteraciones renales o hepáticas, lesiones craneales o trastornos epilépticos. Además, el fentanilo se acumula en el tejido adiposo y en el músculo esquelético. Es metabolizado en el hígado por la isoenzima CYP3A4 [67] .  
El remifentanilo es un agonista de receptor μ de opiáceo, selectivo y potente que se utiliza como analgésico en pacientes con ventilación mecánica y durante la inducción y el  mantenimiento de la anestesia general. Su potencia es similar a la del fentanilo y comienza a surtir efecto en un minuto, aproximadamente. A diferencia de otros opiáceos sintéticos que se metabolizan en el hígado, el remifentanilo tiene un enlace de éster que es hidrolizado rápidamente por esterasas inespecíficas de los tejidos y del plasma que lo convierten en un metabolito inactivo.
Su semivida de eliminación es 10 minutos por lo que es fácil de ajustar y a la vez minimizar su acumulación en los tejidos [68] . Sin embargo, esta acción tan breve favorece la tolerancia precoz. Las características farmacológicas singulares del remifentanilo le confieren ventajas en los pacientes con neurotraumatismo, alteraciones renales y enfermedad pulmonar obstructiva crónica así como en los que se realizan operaciones cardíacas o generales. Los efectos adversos que varían según la dosis consisten en hipotonía del sistema nervioso simpático, depresión respiratoria, bradicardia, hipotensión arterial, bradipnea y disminución del volumen corriente. También se observa rigidez muscular y vértigo [69-71] .  


Propofol

El propofol es un fenol alquílico no barbitúrico, intravenoso y de acción breve que tiene propiedades sedantes e hipnóticas. Comienza a surtir efecto con rapidez y su acción es breve por lo que es fácil ajustar la dosis y se acumula en cantidades escasas. Además, los efectos secundarios son mínimos, y como no genera metabolitos activos, es un compuesto  ideal para sedar a los pacientes internados en la UCI [72] . Comienza a surtir efecto a los 30 segundos, su semivida de distribución es 2-8 minutos y su semivida de eliminación es entre 2 y 24 horas. Se redistribuye ampliamente en los tejidos periféricos y esto disminuye con rapidez sus concentraciones sanguíneas; por tanto, se necesita una infusión continua para lograr una sedación eficaz. El propofol se une en alta proporción a las proteínas y es metabolizado mediante conjugación en el hígado.
Su aclaramiento supera al flujo sanguíneo hepático de manera que se debe metabolizar fuera del hígado. La cirrosis hepática o la insuficiencia renal no parecen modificar notablemente su farmacocinética [73] . Se utiliza el propofol para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general, para sedar a los pacientes con ventilación mecánica y para facilitar los procedimientos. Sin embargo, no produce analgesia. El despertar rápido de inicio precoz para las valoraciones neurológicas y la facilidad de ajuste de la dosis le confieren al propofol ventajas con respecto a las benzodiazepinas de acción más prolongada.
El propofol se administra en un vehículo lipídico y las infusiones intravenosas a largo plazo o en dosis altas pueden causar hipertrigliceridemia. Se deben valorar con frecuencia las concentraciones de triglicéridos y cuando sean mayores de 500 mg/100 ml habrá que interrumpir el fármaco [74] . Sus efectos secundarios frecuentes son hipotensión, apnea transitoria y dolor en la zona de inyección (que puede evitarse con lidocaína). El síndrome de infusión de propofol es un trastorno infrecuente potencialmente mortal que puede presentarse en los pacientes que reciben una infusión intravenosa de propofol prolongada (> 48 h) en dosis elevadas (> 5 mg/kg/h).
Se ha propuesto que este fármaco altera la oxidación de las cadenas de ácidos grasos y la inhibición de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias, lo que desencadena acidosis láctica y necrosis de músculo cardíaco y periférico. Los pacientes con enfermedades neurológicas o inflamatorias agudas que están recibiendo catecolaminas o corticoesteroides son muy susceptibles. El síndrome se caracteriza por rabdomiólisis, acidosis metabólica grave, insuficiencia renal e insuficiencia cardíaca [75,76] . Se debe suspender la infusión tan pronto se sospeche tal síndrome. El tratamiento es de apoyo. En los diferentes estudios se comunica una tolerancia al propofol variable.
En diversos estudios se ha observado que el midazolam y el propofol producen una sedación equivalente [77-79] . Hall y sus colaboradores [80]  observaron que el propofol reducía la duración de la ventilación mecánica en comparación con las benzodiazepinas, pero no hubo ninguna diferencia en el tiempo de internamiento en la UCI. En un metanálisis, la sedación fue más prolongada con el midazolam que con el propofol, pero este último se acompañó de más hipotensión e hipertrigliceridemia [81] . Al comparar la biterapia a base de midazolam más propofol con el midalozam solo, la sedación fue significativamente más breve en el grupo que recibió la biterapia[82].
Sin embargo, en un estudio aleatorizado y con doble enmascaramiento en que se analizó esta combinación se observó que la ventilación mecánica era más prolongada con midazolam más propofol y el tratamiento combinado no tenía ventajas clínicas notables[83]. En un estudio abierto, aleatorizado y comparativo en el que se comparó midazolam más fentanilo con remifentanilo más propofol, no hubo reducciones significativas en la duración de la ventilación mecánica, el internamiento en la UCI y los costes en el grupo que recibió remifentanilo más propofol[84]. 

Dexmedetomidina

La dexmedetomidina es un agonista de receptor α-2 de acción central. Aunque su mecanismo de acción es similar al de la clonidina, tiene una afinidad ocho veces mayor para los receptores α-2[85]. Su propiedad singular consiste en que produce sedación sin alterar el impulso o la función respiratoria. El fármaco actúa en el locus cerúleo para causar sedación y un efecto ansiolítico. La analgesia se facilita por la activación del receptor α -2c y por tanto su acción es parecida a la de los opiáceos.
Ejerce efectos sedantes, analgésicos, simpaticolíticos y ansiolíticos que atenúan muchas de las respuestas cardiovasculares y a la vez reduce las necesidades anestésicas, sedantes y analgésicas del paciente [86] . Comienza a ejercer efecto a los 15 minutos y tiene una hemivida de dos horas. La dexmedetomidina se metaboliza extensamente en el hígado mediante una combinación de glucuronidación y metabolismo por el citocromo P-450 y es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática.
El 95% de los metabolitos es excretado en la orina y un 5% en las heces[87]. La dexmedetomidina no tiene propiedades amnésicas, lo cual puede ser perjudicial en los pacientes que necesitan un bloqueo neuromuscular[88]. Los efectos adversos comunicados con más frecuencia son principalmente cardíacos[89]. El bolo intravenoso inicial produce vasoconstricción y puede causar bradicardia e hipertensión. La infusión continua ocasiona hipotensión en casi un 30% de los pacientes y puede acompañarse de una bradicardia notable. La dexmedetomidina también tiene múltiples interacciones farmacológicas.
No se recomienda su aplicación en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 30% o con bloqueo cardíaco   [90,91] . En la actualidad está aprobada para utilizarse durante 24 horas o menos, pero muchos médicos la han utilizado hasta por 72 horas sin efectos tóxicos importantes. Son escasos los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia del uso de la dexmedetomidina a largo plazo [92] . Aunque este compuesto posee muchas cualidades útiles para sedar a los pacientes en la UCI, su brevedad de uso, su potencial de hipotensión y arritmias y su coste importante limitan su utilidad en la UCI [93] . 
En algunos estudios se ha valorado la seguridad y la eficacia de la dexmedetomidina. En un ensayo aleatorizado y comparativo reciente se observó que reducía los días con el respirador, el delirio, la taquicardia y la hipertensión en comparación con el midazolam[94]. Sin embargo, se observó una bradicardia notable. En otro estudio aleatorizado y comparativo, los pacientes que recibían dexmedetomidina necesitaban menos propofol y morfina pero no hubo ninguna diferencia en la retirada gradual del respirador ni en los periodos para la extubación. El grupo que recibió dexmedetomidina también manifestó hipotensión y bradicardia con una frecuencia más elevada.

Ketamina

La ketamina es un derivado de la fenciclidina no barbitúrico, antagonista no competitivo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) que produce sedación, hipnosis, analgesia y amnesia [95] . Es un fármaco disociativo diferente a casi todos los sedantes y que produce un estado cataléptico similar al trance en el cual los pacientes experimentan analgesia y amnesia intensas pero mantienen su estabiidad cardiopulmonar [96]
Los efectos de la ketamina no dependen de la dosis: ocurre un estado disociativo tan pronto se ha alcanzado un umbral decisivo y el fármaco adicional no intensifica tal estado [97] . La ketamina se suele administrar mediante inyección pero también se comercializa en un preparado oral. Las formulaciones intravenosas comienzan a surtir efecto en 1-5 minutos. Su acción dura 30-45 minutos y su semivida de excreción es 2-3 horas.
La ketamina se une a las proteínas en un 12% y se distribuye con rapidez hacia el cerebro y otros tejidos con buena irrigación. Es metilada a norketamina y luego excretada por vía renal   [98] .  La ketamina se utiliza en procedimientos diagnósticos y quirúrgicos breves que tienen el potencial de ser dolorosos y emocionalmente perturbadores pero en los que no es necesaria la relajación del músculo esquelético. También se emplea como un fármaco de inducción anestésica antes de administrar otros anestésicos generales y como un complemento de compuestos de baja potencia, como el óxido nitroso   [99]
La ketamina produce un incremento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial relacionado con la dosis a la vez que preserva la función respiratoria y con ello minimiza el riesgo de alteraciones cardiopulmonares [100] . La ketamina puede elevar la presión intracraneal y la resistencia vascular pulmonar y no debe administrarse a los pacientes con traumatismo craneal o hipertensión pulmonar   [101,102] . Puesto que es similar a la fenciclidina (PCP) y al dextrometorfano, su potencial toxicómano es elevado y se debe minimizar su uso repetido.

Conclusión

La sedación adecuada es una parte decisiva de la medicina intensiva eficaz. Aunque se dispone de diversos fármacos que ayudan a lograrla, todavía no se ha determinado la pauta óptima y se debe ajustar a cada paciente. Aunque es variable la estrategia utilizada en cada caso, la analgesia adecuada y la reducción de la ansiedad, la agitación, la actividad motora y el trabajo respiratorio deben mantenerse como objetivos en cada paciente.

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