Demuestran la eficacia y seguridad de parche epicárdico liberador de amiodarona

La aplicación de parches biodegradables de doble capa que liberan amiodarona en el epicardio de la aurícula derecha podría representar una estrategia para evitar la fibrilación auricular posquirúrgica con un menor riesgo de efectos adversos cardíacos y extracardíacos.
 
Introducción
La fibrilación auricular posquirúrgica (FAPQ) es la complicación más frecuente de la cirugía cardíaca, con una incidencia que oscila entre el 20% y el 60%. La FAPQ se asocia con un incremento de las tasas de morbimortalidad por accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares, entre otras afecciones. Asimismo, la FAPQ prolonga el tiempo de hospitalización, los costos y los índices de reinternación.

De acuerdo con las normativas recomendadas por distintas asociaciones científicas, la FAPQ podría evitarse con el tratamiento con betabloqueantes por vía oral o bien, en sujetos de alto riesgo, por medio de la profilaxis preoperatoria con amiodarona. Aunque la amiodarona se considera el fármaco más eficaz, se la utiliza como terapia de segunda línea debido a sus potenciales y graves efectos tóxicos extracardíacos. Estas reacciones adversas pulmonares, tiroideas y hepáticas se atribuyen, en parte, a la necesidad de alcanzar altas concentraciones durante la administración sistémica. Se postula que el uso local podría reducir los efectos adversos cardíacos y extracardíacos de la amiodarona. La infusión intrapericárdica, sin embargo, no asegura la llegada específica de la droga a la aurícula, dado que la amiodarona se difunde también al epicardio ventricular. La utilización de biomateriales liberadores de fármacos en el epicardio podría ofrecer la ventaja de una difusión más localizada.

En este contexto, los expertos proponen el uso de un parche con doble capa, con una cara liberadora de amiodarona aplicada sobre el epicardio y una cara impermeable orientada hacia el pericardio.

Materiales y métodos
Se seleccionaron 16 ejemplares de cabras domésticas, las cuales se dividieron de modo aleatorio para el uso de un parche sin medicación (grupo placebo [GP]; n = 6) o bien de un parche impregnado con amiodarona (grupo de tratamiento [GT]; n = 10).

Los parches se elaboraron por medio de la síntesis de un medio sólido con sales de trietilamina bajo una atmósfera de nitrógeno. El precipitado final fue desecado y conservado en polietilenglicol (PEG) al 97%. El polímero resultante (PEG 10 000-tetra-[4-pentenoato]) fue impregnado con amiodarona en polvo en una solución al 10%, para ser transferido a moldes circulares con una base de copolímeros de poli-láctido-co-caprolactona. Los parches empleados como placebo siguieron el mismo proceso sin la inclusión del fármaco.

Los animales fueron anestesiados en una etapa de inducción con isoflurano y una fase de mantenimiento con tiopental, con el uso de buprenorfina como analgésico. Se expuso la pared lateral de la aurícula derecha mediante un procedimiento quirúrgico. En un subgrupo de 4 ejemplares del GT, se colocaron 4 electrodos unipolares para estudio electrofisiológico. En todos los animales, se suturó un parche con amiodarona o sin ella en la pared libre de la aurícula derecha.

Los parámetros electrofisiológicos se controlaron tanto durante la intervención quirúrgica como en días predefinidos durante el período de seguimiento. El período refractario efectivo se estimó por medio de la aplicación de estímulos eléctricos básicos y adicionales. Del mismo modo, se midió la inducción de la respuesta auricular rápida mediante la estimulación de pulsos de 50 Hz en períodos breves.

Además, se obtuvieron muestras periódicas de sangre en las venas periféricas para estimar la farmacocinética de la amiodarona en el GT. Los ejemplares fueron sacrificados a lo largo de distintas etapas del período de seguimiento, con exéresis del miocardio para determinación de las concentraciones de la droga en las distintas cavidades cardíacas.

Todos los datos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.
Resultados
No se describieron cambios en la presión arterial o hemorragias relevantes durante el implante de los parches. De la misma manera, no se reconocieron complicaciones o efectos adversos en el período de seguimiento de 28 días. Los parámetros electrocardiográficos (ECG) no difirieron en forma significativa entre los ejemplares de ambos grupos, con la excepción de un intervalo R-R más prolongado en el GT en relación con el GC en el tercer día de la etapa posquirúrgica. La prolongación gradual de ese intervalo, descrita en ambos grupos, fue atribuida a la habituación de los animales, dado que se verificaron cambios similares en ejemplares no operados.

De acuerdo con los expertos, la aplicación epicárdica de parches con amiodarona se asoció con un incremento significativamente mayor de la concentración del fármaco en la aurícula derecha en comparación con ambos ventrículos. Los cocientes entre los niveles de este antiarrítmico en la aurícula derecha y las restantes cavidades cardíacas se incrementaron a lo largo del período de seguimiento. Se describió un valor máximo para la concentración de amiodarona a las 24 horas de la aplicación del parche, con descenso de estos niveles en los días posteriores. Los niveles verificados en tejidos extracardíacos se caracterizaron por un orden de magnitud de 3 a 4 veces menor que los informados en la aurícula derecha. Asimismo, en el control efectuado en el día 28, los niveles circulantes de amiodarona se encontraban por debajo del umbral de detección.

Se destaca que la concentración del principal metabolito activo de este antiarrítmico (la desetilamiodarona) se ubicaba 3 órdenes de magnitud por debajo de los niveles de la droga original en la aurícula derecha. La distribución de este metabolito en los tejidos extracardíacos fue similar a la mencionada para la amiodarona.

También, los investigadores aseguran que la aplicación de parches impregnados con amiodarona se vinculó con un aumento significativo del período refractario efectivo de la aurícula derecha, el cual se mantuvo, incluso, en el control efectuado a los 28 días. Asimismo, se verificó que los parches con amiodarona se relacionaron con un incremento de los períodos de conducción, con una prolongación que variaba entre 1.3% y 10.5%. Por el contrario, en los ejemplares del GC se describió una reducción media del 5% al 11.7%, lo que se asoció con diferencias significativas entre ambos grupos, con la excepción de los datos del segundo día del período posquirúrgico.

Además, la inducción de respuesta auricular rápida se redujo significativamente en los ejemplares del GT en comparación con los animales del GC entre los días 2 y 28 de tratamiento. Se observó una tendencia a una mayor duración de estos episodios en los especímenes del GC. Esta diferencia alcanzó niveles de significación estadística a partir del día 2 y durante las últimas 2 semanas de seguimiento.

Discusión
Los investigadores aseguran que la aplicación epicárdica de un parche de doble capa liberador de amiodarona se asocia con adecuada tolerabilidad, al tiempo que permite obtener elevadas concentraciones del fármaco antiarrítmico en la aurícula derecha con niveles muy inferiores en otros compartimientos cardíacos y extracardíacos. Este tratamiento provoca un incremento de los tiempos de conducción y del período refractario efectivo, con reducción de la vulnerabilidad a las taquiarritmias.

El objetivo de la creación de sistemas de liberación local de medicamentos ha sido obtener concentraciones sostenidas y terapéuticas en el miocardio con disminución de los niveles sistémicos y del riesgo de efectos adversos extracardíacos. En ensayos previos, en los cuales se emplearon parches de poliuretano impregnados con antiarrítmicos, se describieron limitaciones asociadas con su condición de material no biodegradable. En el presente análisis, se elaboró un parche de doble capa con materiales biodegradables, que consistía en una matriz impregnada con amiodarona colocada sobre la cara epicárdica y una capa impermeable adosada hacia el pericardio. Esta estrategia reduce el riesgo de difusión hacia el líquido pericárdico, con menor distribución hacia otros tejidos. Este mecanismo se asocia con la obtención de concentraciones elevadas del medicamento en el epicardio de la aurícula derecha en comparación con los niveles en las restantes cavidades cardíacas. Después de una liberación máxima del antiarrítmico en las primeras 24 horas, se describió un descenso monoexponencial de los niveles durante las 4 semanas de seguimiento. Las matrices de PEG se degradan a lo largo de varias semanas, por lo cual esta disminución monoexponencial de la concentración de amiodarona parece atribuible tanto a la difusión como a la degradación.

En estudios previos se ha señalado que el pericardio constituye un reservorio que permite la difusión de amiodarona por varias horas. En otros modelos con animales, se ha descrito la presencia de elevadas concentraciones en el espacio pericárdico después de la administración local, con mínimos niveles circulantes. En el presente estudio, los autores hacen hincapié en que se demostró que la administración local auricular específica de amiodarona se asoció con una persistencia más prolongada que la infusión intrapericárdica. Los parches se vincularon con efectos antiarrítmicos significativos durante todo el seguimiento, pese a los niveles plasmáticos inferiores al umbral de detección. Los valores más elevados verificados en tejidos extracardíacos se caracterizaron por un orden de magnitud de 2 a 4 veces inferior a los informados en el contexto de la terapia oral prolongada con este medicamento.

Los investigadores recuerdan que la amiodarona se asocia con múltiples efectos electrofisiológicos. La prolongación del período refractario efectivo desde los primeros días de la colocación del parche y el mayor efecto sobre la conducción, señalado unas 2 semanas después, se atribuyen a los cambios dependientes de la duración del tratamiento en el perfil de bloqueo de canales iónicos inducidos por la amiodarona. Se destaca que el uso de parches con medicación se relacionó con una reducción significativa de la vulnerabilidad auricular a las taquiarritmias inducidas por estímulo eléctrico. Se postula, por lo tanto, que esta técnica de tratamiento podría asociarse con la prevención de la FAPQ. Además, el uso de parches epicárdicos poliméricos con capacidad de liberación de fármacos podría ser potencialmente útil para la administración de fármacos de mayor peso molecular, de acuerdo con los resultados de modelos experimentales.

Conclusiones
Si bien se reconocen las limitaciones relacionadas con el diseño del estudio y de la potencial extrapolación de los resultados a los seres humanos, los autores manifiestan que la aplicación de parches de doble capa liberadores de amiodarona en el epicardio de la aurícula derecha podría representar una estrategia para evitar la FAPQ con un menor riesgo de efectos adversos cardíacos y extracardíacos.

Dres. Bolderman R, Bruin P, Maessen J y colaboradores
SIIC
J Thorac Cardiovasc Surg 2010;140:904-910, Oct 2010


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