Dosificación de drogas antipsicóticas: ¿Cuánto y con qué frecuencia?



Se ha prestado relativamente poca atención a las contras de la exposición farmacológica continua y a las estrategias alternativas, tales como la intermitente o la extendida
 

Introducción
Se ha hecho mucho hincapié en cuanto a qué cantidad de antipsicóticos es apropiada para la respuesta clínica óptima, pero también es poco clara la frecuencia con la que se deben administrar. Los clínicos son conscientes del alto riesgo de recaída relacionado con la falta de adhesión o la interrupción de los antipsicóticos, y la práctica actual recomienda una exposición continua a estos fármacos para lograr niveles estables que mantengan la eficacia y prevengan la recaída. La pregunta que se hacen los autores del presente artículo es si acaso esto implica que se debe (o debería) administrar antipsicóticos al menos diariamente. Hay abundantes datos que desafían este antiguo axioma clínico.

El antagonismo de los receptores D2
A pesar de los esfuerzos para lograr una respuesta antipsicótica con otros mecanismos (por ejemplo, serotonina, glutamato), la eficacia antipsicótica sigue dependiendo del antagonismo D2. Todos los antipsicóticos de aprobación clínica bloquean los receptores D2, aunque en diversos grados. Los estudios de neuroimágenes confirmaron un mayor umbral de la ocupación beneficiosa de receptores D2, en el intervalo del 60% al 70%, más allá del cual disminuye la posibilidad de respuesta y aumenta notoriamente el riesgo de efectos adversos, tales como el parkinsonismo.

Los estudios sobre la medicación dirigida, la adhesión y la ocupación dieron un apoyo implícito a la noción de que es necesaria la ocupación sostenida de receptores D2 cerca de este umbral beneficioso para poder mantener la respuesta antipsicótica; sin embargo, esto podría no ser así. Las neuroimágenes de algunos pacientes permitieron establecer que, después de un intervalo de 24 horas, los niveles de ocupación de los receptores D2 disminuyen bien por debajo del valor del umbral recomendado para al menos algunos antipsicóticos para administración por vía oral, como es el caso de los antipsicóticos de depósito de administración por vía intramuscular, al registrar los niveles de ocupación en los períodos que transcurren entre las inyecciones.

Estos datos llevan a la idea de que no siempre se requieren niveles altos y continuos durante las 24 horas por 7 días. La pregunta científica entonces es qué implica esto para la administración de antipsicóticos. Al intentar dar respuesta a esta pregunta parece ingenuo plantear una postura de “uno para todos” para la farmacoterapia antipsicótica, ya que, dada la respuesta heterogénea, cada tratamiento debe estar individualizado. Estarán los pacientes que necesiten dosis continuas y posiblemente altas, y los que permanecen estables, incluso en el contexto de una interrupción del tratamiento.

Dosificación antipsicótica interrumpida: datos clínicos
Al igual que los estudios de reducción de dosis, los esfuerzos para minimizar la exposición a antipsicóticos relacionados con los numerosos y potencialmente irreversibles efectos adversos (por ejemplo, discinesia tardía) llevaron a la realización de ensayos que incorporaron dos estrategias para el planeamiento. La primera consistía en reposo farmacológico, es decir, intervalos libres de fármacos implementados arbitrariamente, que variaban de días alternantes a 2 meses. Una revisión de estos estudios previos concluyó que los “esquemas con menos de 4 días libres de fármacos podrían tener un mérito en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos crónicos”. Más adelante, la farmacoterapia “intermitente” o “dirigida” defendió la introducción de la terapia antipsicótica al aparecer los primeros signos de la recaída psicótica, con su interrupción entre los episodios. Fue crítica la oportunidad de lograr intervalos prolongados sin antipsicóticos (semanas a meses) para la dosificación intermitente, pero también afirmó el riesgo de mayores recaídas y hospitalizaciones. Una limitación importante de esta estrategia fue la inhabilidad para detectar eficazmente los signos tempranos de la recaída.

En función de estudios previos, los autores de este trabajo propusieron la dosificación “extendida” basada en la premisa de que la respuesta clínica podría no estar comprometida al aplicar brechas fijas y limitadas en los esquemas. Esto podría aportar una adecuada exposición al fármaco y sortear el problema de detectar los síntomas prodrómicos que indicarían el momento de reintroducir la terapia. Un estudio piloto evaluó las brechas de 48 a 72 horas entre dosis en pacientes esquizofrénicos estables, mientras que un ensayo reciente, a doble ciego, se evaluó la dosis en días alternativos durante un período de 6 meses. No hubo deterioro clínico y, si bien los informes subjetivos demostraron los beneficios, posiblemente en relación con menos efectos adversos, no pueden establecerse conclusiones al respecto. Los antipsicóticos más nuevos tienen un perfil distinto de efectos adversos (por ejemplo, tendencia al aumento de peso con alteraciones metabólicas) y habrá que evaluar en el futuro si este tipo de estrategia de dosificación extendida es beneficiosa.

Beneficios con la exposición interrumpida a los antipsicóticos
Si bien la menor exposición farmacológica es, intuitivamente, interesante y posiblemente rentable, la información al respecto sigue siendo escasa. Incluso se podría argumentar que es más fácil recordar tomar la medicación todos los días.

Los datos preclínicos, que datan de la década del 80, ya establecían la existencia de tolerancia con el tratamiento continuo. Algunos estudios recientes afirmaron las diferencias entre los esquemas de antipsicóticos continuos y transitorios. La comparación de la exposición continua de las ratas a olanzapina y haloperidol en bomba osmótica con las inyecciones subcutáneas transitorias de los mismos fármacos demostró que con la primera vía había mayores movimientos masticatorios vacíos (equivalentes de la discinesia tardía en seres humanos), a pesar del máximo nivel de ocupación de los receptores D2 con el tratamiento transitorio. De manera similar, la terapia continua se asoció con supersensibilidad dopaminérgica conductual, de acuerdo con la medición de mayor actividad locomotora inducida por anfetaminas luego de la interrupción de la droga. La respuesta de evitación condicionada, medida fiel de la actividad antipsicótica, se mantuvo en los animales con tratamiento transitorio, mientras que disminuyó con el tiempo en la exposición continua. Finalmente, la dosis eficaz en estas mediciones fue 10 veces menor en los animales en terapia transitoria.

Puede trazarse un paralelismo neurobiológico, al encontrar que el tratamiento continuo con antipsicóticos se vincula con menor nivel de ácido homovanílico, seguido de una regulación positiva D2. La exposición transitoria, al igual que el tratamiento antipsicótico agudo, aumenta la expresión a nivel del caudado y el putamen del ARNm c-fos, lo que sugiere que éste también podría estar involucrado en mantener y efectuar la respuesta antipsicótica a nivel de la regulación génica. En contraste, esto no se observa con la terapia continua.

Respecto de los datos clínicos, los investigadores cuestionan si éstos son suficientes para sugerir la presencia de tolerancia a los antipsicóticos con el tratamiento continuo. Los trabajos con pacientes con diagnóstico reciente de esquizofrenia confirmaron tres observaciones sobre los antipsicóticos: en primer lugar, la respuesta a dosis menores; segundo, la sensibilidad a los efectos adversos y, por último, el mayor grado de respuesta comparativa. En contraste, los estudios que incluyeron pacientes con enfermedad crónica se asocian con dosis mayores y menor respuesta clínica, teniendo en cuenta que la población crónicamente enferma es heterogénea e incluye una mayoría de pacientes refractarios que reciben dosis mayores. Mientras que se viene responsabilizando a la tolerancia a los antipsicóticos por la declinación progresiva de la respuesta terapéutica, se adjudican también como explicaciones más viables la falta de adhesión o la progresión de la enfermedad. El hecho de que hasta un 25% de los individuos en tratamiento con antipsicóticos de depósito recae da solidez al argumento de la falta de adhesión, pero tampoco descarta otras explicaciones alternativas. En contraste, la descripción preclínica de supersensibilidad dopaminérgica conductual se relaciona paralelamente con la noción de “psicosis supersensible” y de discinesias por abstinencia comunicadas en la práctica clínica, vinculada con la regulación positiva D2, resultado de la exposición antipsicótica continua y observada frente a la interrupción del tratamiento.

Conclusiones
Formular una estrategia diferente del tratamiento continuo con antipsicóticos cuando hay tanta preocupación por la falta de adhesión roza con la herejía. Al mismo tiempo, se le ha prestado relativamente poca atención a las contras de la exposición farmacológica continua y a las estrategias alternativas, igual de importantes.

Al revisar el conjunto de datos hasta la fecha, los autores encontraron que la terapia continua no siempre es necesaria, mientras que, en el otro extremo, el tratamiento intermitente o dirigido no es suficiente. Las medidas que podrían representar una forma eficaz de saltear los efectos negativos de la estrategia existente hasta el momento son la dosificación extendida y la oferta de una alta ocupación transitoria de receptores D2 en el contexto de brechas libres de fármacos definidos. Harán falta más trabajos que confirmen estas aseveraciones de consecuencias significativas. Por ejemplo, en el desarrollo de fármacos, se observa un viraje a fórmulas de liberación prolongada que apuntan a una exposición antipsicótica continua; sin embargo, esto puede llevar en una dirección incorrecta. De manera similar, hay un interés renovado en los antipsicóticos de depósito. A pesar de las diferencias relacionadas con la adhesión, no se puede dar por sentado que los depósitos puedan equiparar a las fórmulas por vía oral en cuanto a la eficacia o a los efectos adversos. Perdería relevancia descartar compuestos de vida media más corta en función de la idea de que requieren múltiples dosis diarias.

Revisar qué tan seguido se deberían administrar los antipsicóticos confirmará, al menos, el pensamiento actual y los patrones de práctica. También podría, de todos modos, reformular las normativas actuales, similar a lo que sucedió cuando la dosificación de estos fármacos se examinó de forma más rigurosa.

Dres. Remington G y Kapur S
SIIC
Schizophrenia Bulletin 36(5):900-903, Jul 2010


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