Intervenciones clínicas y aterosclerosis


Introducción

Algunas de las presentaciones llevadas a cabo en las sesiones de la 50ª reunión del American College of Cardiology celebrada en Orlando, Florida, pueden ser importantes en Cardiología clínica, por ser capaces de condicionar la modificación de la práctica actual o el fomento de ciertas líneas de investigación de la aterosclerosis y la investigación clínica cardiovascular.

Ensayo CURE

La presentación del ensayo CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; Clopidogrel en la angina inestable como prevención de eventos recurrentes) ha sido una de las más comentadas, tanto por los asistentes a esta reunión como por los medios de comunicación. El estudio CURE tiene su origen en el ensayo anterior a gran escala CAPRIE[1], en el que se evaluaron los efectos de clopidogrel (Plavix; BMSquibb/Sanofi) frente a la aspirina en aproximadamente 20.000 pacientes con todo tipo de enfermedad vascular (cerebrovascular, coronaria, vascular periférica o cualquier combinación de las mencionadas). El estudio CAPRIE reveló un menor riego de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con clopidogrel que en los pacientes en los que se administró aspirina; estos resultados fueron, en cierta medida, inesperados ya que los efectos beneficiosos de la aspirina están muy bien documentados. Además, esos resultados plantearon la posibilidad de que la administración concomitante de clopidogrel y aspirina pudiera producir efectos beneficiosos adicionales.
El ensayo CURE se ha efectuado en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) o angina inestable, que se distribuyeron aleatoriamente bien a un grupo tratado con clopidogrel y aspirina o bien a un segundo grupo con administración exclusiva de aspirina. Los participantes de este estudio siguieron recibiendo tratamiento con clopidogrel después del alta hospitalaria. Se ha apreciado que los pacientes tratados con ambos fármacos consiguen una disminución del criterio de valoración final de eventos cardiovasculares recurrentes; esta reducción fue de aproximadamente el 20% respecto a los valores de los pacientes tratados exclusivamente con aspirina. Este hallazgo, aunque todavía preliminar y cuya verificación se espera con impaciencia para su publicación, es bastante sorprendente y es probable que se incorpore con prontitud en la práctica clínica. Tanto es así que en la actualidad se coloca una endoprótesis vascular (stent) en muchos pacientes con un síndrome coronario agudo, y como norma tras esa intervención quirúrgica se administra clopidogrel durante 1 mes. La ticlopidina (Ticlid) también se ha usado tras la implantación de una endoprótesis vascular, pero actualmente está siendo sustituida en muchos casos por clopidogrel, ya que la ticlopidina ocasiona aparentemente un número superior de sucesos adversos hematológicos. Con estos resultados el clopidogrel puede colocarse en el grupo de cabeza del arsenal terapéutico posinfarto tras el alta hospitalaria, es decir el compuesto por los inhibidores de ECA, beta bloqueantes, estatinas y aspirina.
Asimismo, estos datos subrayan la importante función que tiene la agregación plaquetaria a la hora de determinar la evolución de los pacientes con síndromes coronarios agudos.

Ensayo TRAFFIC

El ensayo TRAFFIC (Therapeutic Angiogenesis With Recombinant Fibroblast Growth Factor-2 for Intermittent Claudication; Angiogénesis terapéutica con el factor recombinante de crecimiento de los fibroblastos II) es otro apasionante informe, que resalta los límites de las intervenciones clínicas. En este ensayo se han usado infusiones de proteínas, obtenidas por expresión genética recombinante, con el fin de mejorar la claudicación intermitente mediante el crecimiento de vasos sanguíneos nuevos. Este estudio, presentado en esta reunión de ACC por el Dr. Robert Lederman[2], no sólo representa el primer estudio extenso y de fase II sobre la angiogénesis proteica en la enfermedad vascular periférica, sino que también es el primero en demostrar un efecto beneficioso en cualquier forma de enfermedad vascular.
El estudio TRAFFIC es un ensayo controlado con placebo y administración de infusiones del factor recombinante de crecimiento de los fibroblastos 2 (rFGF-2). Al cabo de 180 días, los pacientes con tratamiento activo lograron una mejoría modesta, pero significativa, del tiempo de deambulación asintomático respecto a los pacientes que recibieron placebo. El tratamiento médico de la claudicación ha sido bastante difícil, pero los resultados de este estudio permiten tener cierta esperanza sobre algunas posibles alternativas terapéuticas.

Estudio DIGAMI

En esta reunión de ACC de 2001 se ha vuelto a poner de manifiesto el creciente interés de los cardiólogos por los aspectos coincidentes entre la enfermedad coronaria y la diabetes mellitus. En varios simposios se han tratado cuestiones importantes de esta relación; por ejemplo, las concentraciones bajas de HDL, las concentraciones elevadas de triglicéridos, la propia hiperglucemia y la repercusión de los diferentes tratamientos de los diabéticos. Durante las sesiones de ACC se ha celebrado un minicurso sobre la diabetes, en el que el Dr. Richard Nesto[3] (Clínica Lahey) hizo hincapié en los eventos cardiovasculares de los diabéticos, mencionando especialmente los efectos de los inhibidores de ECA y otros tratamientos. El Dr. Nesto comentó el ensayo DIGAMI, estudio que probablemente ha sido infravalorado e infrautilizado en la práctica por los cardiólogos. El estudio DIGAMI ha revelado que el tratamiento intensivo con insulina/glucosa de los pacientes diabéticos con un IAM puede repercutir favorablemente en la evolución clínica. Estos datos ponen de relieve la naturaleza metabólica de la CI (cardiopatía isquémica) en todos los pacientes, especialmente en los pacientes diabéticos con un riesgo tan elevado y un pronóstico tan malo. Es posible que los resultados obtenidos en el estudio DIGAMI sean consecuencia del tipo de utilización de los ácidos grasos por el músculo cardíaco.
Dr. Nesto subrayó la gran cantidad de fármacos nuevos, dirigidos de forma específica hacia el metabolismo de los ácidos grasos, que están siendo valorados en la CI. Muchas de las presentaciones de este congreso se han centrado en el uso de esos fármacos, y es indudable que próximamente se llevarán a cabo estudios adicionales. Algunos ejemplos de este tipo de fármacos son el inhibidor parcial de la oxidación de ácidos grasos (pFOX) y los inhibidores de la carboxilasa de la acetil-CoA.
Durante esta misma sesión, el Dr. Burt Sobel[4] (University of Vermont) comentó la importante contribución del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)-1 en las complicaciones diabéticas; por su parte, el Dr. Daniel Rader[5] (University of Pennsylvania) señaló la naturaleza de la dislipidemia diabética (caracterizada por niveles elevados de triglicéridos, valores bajos de colesterol HDL y concentraciones elevadas de las lipoproteínas de baja densidad [LDL]). En mi caso, he centrado mi presentación en la posible función de los receptores activados del proliferador de peroxisoma (peroxisome proliferator activated receptors) (PPARs) y sus activadores, tales como los sensibilizadores de insulina tipo tiazolidinediona (PPAR gamma) y los ácidos fíbricos (PPAR alfa), sobre la aterosclerosis[5].
La naturaleza inflamatoria de la aterosclerosis sigue siendo un punto central y de plena actualidad en Cardiología en lo que concierne a los mecanismos básicos, el uso de marcadores inflamatorios como factores de predicción pronóstica y la posibilidad de un tratamiento dirigido frente a la inflamación. Los trabajos de varios grupos de investigación han sugerido que algunos marcadores inespecíficos de la inflamación como la proteína C reactiva, pueden predecir el riesgo cardiovascular futuro. Además, el análisis a posteriori de varios ensayos sobre estatinas han sugerido que parte de la función de estos fármacos puede estar producida por los efectos antiinflamatorios de las estatinas, siendo independientes de la reducción de los valores de LDL.

Ensayo PRINCE

Durante la tercera sesión de resultados de ensayos clínicos más recientes aún no publicados de la reunión de ACC de este año, el Dr. Paul Ridker,[6] un especialista en este campo, realizó la presentación de los resultados del estudio PRINCE (Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation; Evaluación de la función de la pravastatina en la inflamación/PCR). El estudio PRINCE se diseñó para establecer específicamente el efecto de la pravastatina sobre la PCR (proteína C reactiva) en la prevención primaria y secundaria, evaluando también su evolución en el tiempo.
En este estudio se evalúa la respuesta de la PCR a la administración de 40 mg de pravastatina en 898 pacientes con CI (cardiopatía isquémica) previa (sin grupo control por motivos éticos) y de una cohorte de pacientes en los que dicho fármaco se administra como prevención primaria (673 tratados con pravastatina y 666 que recibieron placebo). Las muestras de sangre se extrajeron en las semanas 12 y 24. Como promedio, las concentraciones de LDL disminuyeron en un 24%, cifra que alcanza significación estadística respecto a los valores de los pacientes en los que se administró placebo; esta reducción es coherente con los resultados documentados en otros ensayos sobre la pravastatina. Los niveles de la PCR disminuyeron de forma similar en los pacientes con tratamiento activo como prevención primaria y secundaria, aproximadamente un 13% en la semana 24. Estos cambios no permiten establecer una relación límite clara con el grado de disminución de LDL conseguido, apoyando la teoría, todavía no demostrada, de que los efectos de la pravastatina sobre la PCR y los niveles de LDL son independientes.
Otra posibilidad es que este fármaco ejerza un efecto indirecto sobre otros parámetros relacionados con la LDL, pero sin relación lineal con los valores totales de LDL (p. ej., LDL oxidadasa). Además, no hay que olvidar el hecho de que las concentraciones de PCR empleadas en la predicción del riesgo cardiovascular se obtienen mediante el uso de un método ultrasensible y, por lo general, se encuentran dentro del rango normal. En consecuencia, es posible que aunque el cambio absoluto de los valores no sea elevado (aproximadamente 0,02 mg/dL) alcance significación estadística y sea aparentemente predictivo. Por otra parte, es interesante señalar la evolución en el tiempo de la PCR, evidenciándose su disminución en la semana 12.
Dentro de otro contexto, el Dr. Ridker presentó datos que avalan que esos cambios de la PCR parecen ser un efecto beneficioso de clase, al menos si se tienen en cuenta los datos conocidos, habiéndose apreciado disminuciones equivalentes con la administración de lovastatina, la simvastatina y la cervistatina.
La asociación entre la PCR y la aterosclerosis parece real y se ha constatado en algunos de los trabajos más convincentes efectuados en investigación básica sobre la inflamación en la aterosclerosis. El desafío en el futuro consiste en definir la relación entre la PCR y los eventos cardiovasculares, establecer los modos de aplicar los hallazgos obtenidos en la práctica clínica y seguir efectuando investigaciones rigurosas que permitan determinar si la inflamación puede ser un objetivo del tratamiento.

Una nueva "super" estatina

Las presentaciones sobre las estatinas de esta reunión de ACC muestran que el interés por estos fármacos no se limita a sus posibles efectos antiinflamatorios. Aunque se pueda pensar que el espectro de las estatinas está totalmente saturado de fármacos, uno de los temas de interés de esta reunión de ACC ha sido los nuevos datos sobre la última estatina incorporada, la rosuvastatina (Crestor; Astra-Zeneca). Referida de forma eufemística como perteneciente a la posible clase de nuevas "super" estatinas, se ha afirmado que la rosuvastatina ocasiona una mayor disminución de LDL que la producida por la atorvastatina o la simvastatina, pero con perfil metabólico equivalente al de la pravastatina. Tanto la pravastatina como la rosuvastatina son fármacos no lipofílicos, por lo que su penetración tisular es mala.
A pesar de que los efectos secundarios y las interacciones farmacológicas de las distintas estatinas suelen ser limitados, estos fármacos plantean algunos problemas concretos, como por ejemplo ¿deben emplearse en combinación con otros fármacos específicos, como la ciclosporina y eritromicina? Además, se han registrado algunos problemas con la combinación de las estatinas y otros hipolipemiantes, como el ácido fíbrico o la niacina. Su administración simultánea con ciclosporina es importante en pacientes con un trasplante cardíaco, al haberse evidenciado beneficios del perfil lipídico y una mejor supervivencia del aloinjerto en los pacientes tratados con estatinas. Además, en algunos pacientes (p. ej., los pacientes con una hipercolesterolemia familiar) es necesario conseguir reducciones incluso mayores del LDL de las actualmente posibles. En esas situaciones, la rosuvastatina puede ser el fármaco de elección. En varias de las presentaciones de la sesión de ACC denominada "Rosuvastatina"[7] se ha documentado que la rosuvastatina ocasiona reducciones espectaculares de los niveles de LDL (60% - 65%) e incrementos significativos de los niveles de HDL. En esta misma sesión se comentaron los resultados de varios ensayos comparativos con otras estatinas. Será interesante comprobar el lugar que este fármaco ocupe dentro de un campo tan evolutivo como es el de las estatinas.

Sesión plenaria presidencial - Biología vascular

Para finalizar, en la sesión plenaria presidencial, el Dr. Peter Libby[8], con un matiz quizás más filosófico producto de sus amplios conocimientos científicos, pronunció la conferencia Franz M. Groedel titulada "La Biología Vascular se incorpora a la corriente principal de la Cardiología". El laboratorio del Dr. Libby ha contribuido de forma fundamental a la comprensión de la aterosclerosis y la ruptura de la placa, siendo algunos ejemplos de sus trabajos de investigación los relacionados con la inflamación en la aterosclerosis, las metaloproteinasas de la matriz en la ruptura de placa, los mecanismos de acción de las estatinas y la aterosclerosis asociada al trasplante. Durante su conferencia hizo referencia a los avances del campo de la biología vascular, describiendo el proceso de crecimiento que ha sufrido esta área de investigación, codo a codo con su compañera la medicina vascular, hasta pasar a constituir una parte central de la cardiología.
Algunos de los rasgos caractrerísticos de esta emergente biologia/medicina vascular se centran en el conocimiento de la biología de las respuestas vasculares, la consideración de la aterosclerosis como objetivo terapéutico, el enfoque de la aterosclerosis como una enfermedad vascular sistémica y no sólo como un proceso coronario y los intentos de comprender el mecanismo de acción molecular de las intervenciones terapéuticas más satisfactorias, como las de las estatinas. Sin ninguna duda, en el futuro podremos entender mejor la biología/medicina vascular, lo que a su vez repercutirá en un mejor tratamiento de los pacientes.


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