Propanolol para el tratamiento de hemangiomas ulcerados


La ulceración es la complicación más común de los hemangiomas infantiles (HI). Puede ocasionar dolor, infección, sangrado, cicatrices e interferir con el sueño o la alimentación, lo que puede afectar severamente la calidad de vida del niño y su familia.

El tratamiento de los HI ulcerados incluyen analgesia, cuidado de la herida, antibióticos, si se requieren por infección secundaria.  Otras modalidades terapéuticas incluyen corticoides sistémicos, corticoides intralesionales, terapia con dye-láser pulsado, interferón alfa y vincristina. La curación completa puede llevar casi 3 meses con cualquier régimen de tratamiento.

Aunque el propanolol es ampliamente usado para tratar hemangiomas infantiles severos, no ha sido evaluado específicamente para hemangiomas infantiles ulcerados. El objetivo de éste estudio observacional fue describir la respuesta terapéutica, tolerancia y seguridad del propanolol en una población de infantes con hemangiomas infantiles ulcerados.

Se condujo un estudio nacional observacional retrospectivo desde enero del 2008 a setiembre del 2009.

Los criterios de inclusión eran: 1) hemangiomas infantiles ulcerados, 2) mayores de 1 mes de edad, 3) que recibieron tratamiento con propanolol por la ulceración, 4) periodo de seguimiento mayor a 2 meses.

Se recolectaban los siguientes datos: edad, sexo, edad gestacional al nacer, localización del hemangioma, tipo clínico de hemangioma, profundidad de la ulceración, complicaciones de la ulceración, tratamiento antes de iniciar propanolol y detalles sobre la administración de propanolol, incluyendo edad al inicio del propanolol, duración previa de la ulceración, dosis y duración del tratamiento, tratamientos concomitantes, beneficios terapéuticos, eventos adversos, y duración del seguimiento.

Los tipos clínicos de HI se definían como 1 superficiales: brillante, rojo, “frutilla”; 2 profundos: azulado o color piel normal; 3 mixtos: características clínicas de HI superficiales y profundos y 4 segmentarios: porción de un segmento o metámera.

Se define a la ulceración como la ruptura de la integridad de la piel suprayacente al hemangioma de 1 semana o más de evolución. La ulceración superficial se definía como erosión superficial, mientras que la ulceración profunda consistía en tejido de granulación con bordes elevados. La presencia de costras no se incluía en la definición de ulceración profunda, se consideró sólo el defecto cutáneo.

Regímen de tratamiento:
Antes de iniciar propanolol se realizaba un ecocardiograma. Obtenido el acuerdo con un cardiólogo pediátrico, se iniciaba propanolol 2 a 3 mg/kg por día dividido en 2 o 3 dosis. La dosis se incrementaba a un máximo de 3 mg/kg por día dependiendo de la respuesta clínica. Se monitoreaba la presión arterial y frecuencia cardíaca al menos una vez al mes.

Seguimiento y determinación de eficacia:
Los pacientes se monitoreaban clínicamente una vez al mes.  Los principales criterios a determinar eran tiempo para completar la curación de la ulceración luego de iniciar propanolol (la curación completa se certificaba por el médico tratante y desaparición de la ulceración en las fotografías clínicas),  tiempo para controlar el dolor completamente, definida como el cambio en las curaciones sin que el bebé llore o cuando no se necesitaban analgésicos.

La respuesta terapéutica se definía por el dermatólogo tratante (peor, estable, o mejor). Se determinaba la efectividad terapéutica (determinación global) y la tolerancia al propanolol, como muy efectiva, bastante efectiva, pobremente efectiva, o ineficaz, y muy bien tolerado, bastante bien tolerado, pobremente tolerado y muy pobremente tolerado.

El propanolol es un tratamiento novedoso para hemangiomas infantiles complicados. En un estudio retrospectivo no controlado de 33 infantes, la ulceración de hemangiomas infantiles pareció responder favorablemente al tratamiento con propanolol.  No hubo efectos adversos serios.  El propanolol puede mejorar los resultados terapéuticos en hemangiomas infantiles ulcerados y ser la terapia de primera línea para ésta indicación.

Se identificaron treinta y cinco pacientes de 12 centros. Un paciente se excluyó por falta de seguimiento y otro no cumplió con los criterios de inclusión.  Se incluyeron los 33 pacientes restantes en el análisis.

Las principales características de los pacientes se resúmen en la tabla I.  La población incluía 23 niñas (70%) y 10 niños (30%).  Se conoció la edad gestacional al nacer de 17 pacientes 4 (24%) eran prematuros (edad gestacional menor o igual a 37 semanas).  Sólo dos pacientes tenían 12 meses o más cuando se inició propanolol.  La región anatómica más comúnmente afectada fue la cabeza y cuello (17/33, 51%).  Otros sitios afectados eran brazos u hombros (7/33, 21%), tronco (6/33, 6%).  Las membranas mucosas estaban comprometidas en 6 lesiones, con hemangioma infantil en labio superior de 5 infantes y la nariz de otro.  Se encontraron 11 hemangiomas superficiales y 22 mixtos.

TABLA 1.  Características basales y seguimiento de 33 niños tratados con hemangiomas ulcerados tratados con propanolol.


A: analgésicos, AB: antibióticos. CS: corticoides, D:apósitos, F: femenino, M:masculino, Mx: mixto, NA: no disponible, PE: pobremente efectivo, RE: bastante efectivo, Seg: segmentario, VE: muy efectivo.
 
Sólo 4 lesiones se describieron como segmentarias. Se encontraron 18 ulceraciones profundas y 10 superficiales. 

Las ulceraciones se complicaban con dolor (33/33), sangrado (7/33), dificultad para alimentarse (6/33), e infección secundaria (5/33).  Veinticinco de 33 niños (76%) habían recibido tratamiento previo.  Los niños 3 y 6 recibieron corticoides orales (prednisona, 1 y 2 mg/kg por día, respectivamente). Doce pacientes habían sido tratados con analgésicos, 16 con apósitos, y 2 con dye láser.

Antes del inicio del propanolol, las ulceraciones estaban presentes por un promedio de casi 7 semanas (de 1 a 24 semanas).

Tolerancia y eficacia del tratamiento:
El tiempo medio para curar completamente la ulceración era de 5.7 semanas (5 días a 8 meses).  Para los pacientes 5, 7 y 9, la ulceración tardó 12 semanas  en curar.  El tiempo medio para controlar el dolor fue de 14.5 días (1 a 60 días).  Los eventos nuevos que ocurrieron luego de iniciar propanolol que se reportaron como efectos adversos fueron pesadillas (5 pacientes), reflujo esofágico (1), frialdad de manos y pies (1). 

La edad media de iniciación de propanolol fue 5.2 meses (2 a 16 meses).  El propnolol se inició a una dosis de 2 mg/kg por día por un periodo medio de 5.9 meses y un periodo medio de seguimientote 12.2 meses.  Cuatro niños seguían recibiendo propanolol en diciembre del 2009.

Luego de discontinuar el tratamiento, la ulceración recurrió en 4 infantes que habían sido tratado por una media de 3.5 meses.  La curación completa se obtuvo luego de reintroducir el propanolol.

No se identificó un factor clínico predictivo de control de dolor. Las lesiones de hemangiomas ubicadas en cabeza y cuello era más probable que curaran más rápidamente que en otras localizaciones, con curación completa de la ulceración en 4 y 7.6 semanas, respectivamente.

En éste estudio retrospectivo de 33 niños tratados con propanolol con hemangiomas ulcerados, el control completo del dolor se logró en un tiempo medio de 14.5 días y al menos 30 de 33 úlceras curaron con una media de 4.3 semanas.  El rápido control del dolor fue el efecto más sorprendente del propanolol en éste estudio.

Según Storch y Hoeger, el efecto temprano del propanolol en HI podría explicarse por la vasoconstricción. Los autores postulan que la mejoría del dolor en HI es principalmente por éste mecanismo, es así que la mayoría de los pacientes se benefician con la rápida disminución del dolor a los días de iniciado el tratamiento. El efecto del propanolol en la curación de HI ulcerados es poco claro pero puede explicarse por la reducción del volumen observado en la mayoría de los pacientes.  Sin embargo, la curación se observó en dos niños mayores de 12 meses con HI ulcerado, delgado, superficial, segmentario en fase estabilizada.

La ulceración en la mayoría de éstos pacientes (31/33) ocurrió en la fase proliferativa de HI antes de los 12 meses de edad.  Un alto porcentaje presentaban el tipo mixto de HI que, acorde a Chamlin y col, es un factor de riesgo independiente para ulceración. La cabeza y el cuello fueron las regiones más comúnmente involucradas (la mitad de los pacientes), como se reportó previamente. 

Sólo 20 de 30 pacientes en éste estudio presentaban lesiones en periné, donde el HI se complica frecuentemente con ulceración.

La tolerancia al propanolol fue excelente. Más del 93% de los padres coincidieron que fue bien tolerado, y no se observaron efectos adversos.  La curación completa de la ulceración fue significativamente mayor en cabeza y cuello comparada con otras localizaciones, ocurriendo casi dos veces más rápido (4 comparado con 7.6 semanas). Esta observación necesita confirmarse en estudios más grandes.

Se ha publicado poco sobre el tratamiento de HI ulcerados. Unos pocos estudios han evaluado la efectividad de los corticoides, generalmente combinados con apósitos/y o analgésicos. Kim y col reportaron la asociación de regresión de hemangiomas con corticoides sistémicos en 16 de 22 casos (72%), reportándose efectos adversos en 4 niños.  Existen reportes de otras terapias sistémicas, como interferón o vincristina, en un pequeño número de niños con lesiones severas.

La terapia con dye láser es actualmente la modalidad de tratamiento más comúnmente reportada para el tratamiento de HI ulcerados. Rara vez puede inducir o empeorar la ulceración por HI.

Para concluir, aunque los resultados de éste estudio deberían interpretarse con precaución por su naturaleza restrospectiva, los autores sugieren que el propanolol puede mejorar los resultados terapéuticos en pacientes con HI ulcerados. Se necesitan futuras investigaciones para comparar al propanolol con la terapia con corticoides para ésta indicación.

Fig 1.  Evolución clínica del hemangioma infantil ulcerado en labio superior del paciente 7.  Apariencia clínica antes de iniciar propanolol (A), luego de 12 meses de seguimiento (3 meses de tratamiento) (B).


¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?.
Los hemangiomas infantiles ulcerados son un desafío terapéutico. El propanolol un beta-bloqueante no selectivo, se introdujo como un tratamiento para los hemangiomas ulcerados.

Se incluyeron 33 infantes con hemangiomas infantiles ulcerados tratados con propanolol. El promedio para la curación completa fue 4.3 semanas en 30 de 33 pacientes y fue más rápido para las localizaciones en cabeza y cuello.  El tiempo medio para el control del dolor fue 14.5 días.  El propanolol parece ser un tratamiento efectivo y bien tolerado para hemangiomas infantiles ulcerados.

Melanie Saint-Jean, Christine L_eaut_e-Labr_eze, Juliette Mazereeuw-Hautier, Nathalie Bodak, y col.
J Am Acad Dermatol 2011;64:827-32.




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