Proteína C reactiva luego de la terapia con estatinas


Los pacientes redujeron el número de eventos con el tratamiento con Simvastatina. ¿Cuál es la influencia real de la PCR como indicador pronóstico?


Introducción
La proteína C reactiva (PCR), un reactante de fase aguda sintetizado por el hígado, es uno de los marcadores más importantes de inflamación, un mecanismo que contribuye a la patogenia de la enfermedad coronaria. Un amplio metanálisis de 54 estudios confirmó que la concentración de PCR se asocia con el riesgo de enfermedad coronaria y de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico y con la mortalidad vascular y no vascular. Sin embargo, las asociaciones encontradas se atribuyeron a los factores convencionales de riesgo; de hecho, los niveles de PCR se correlacionaron en forma positiva con el tabaquismo, la diabetes, el sedentarismo, la presión arterial, el índice de masa corporal (IMC), el colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (no-HDL) y los triglicéridos. Por lo tanto, y en coincidencia con las observaciones de los estudios epidemiológicos, la relación con la PCR podría no ser causal.

Diversos trabajos previos con estatinas sugirieron que el beneficio de estos fármacos sería mayor en presencia de inflamación; los resultados de una investigación indicaron que los pacientes con niveles bajos de triglicéridos o de PCR no se beneficiarían en forma sustancial del tratamiento con estatinas.

En el estudio JUPITER se incluyeron 17.802 hombres y mujeres sanos con una concentración del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) de menos de 130 mg/dl pero con niveles de PCR de 2 mg/dl o mayores. Los participantes fueron asignados a 20 mg diarios de rosuvastatina o placebo. Al año, el tratamiento con rosuvastatina redujo el LDLc aproximadamente un 50% y la PCR, un 40%. Asimismo, durante el seguimiento se registró una disminución del 44% en el parámetro principal de análisis: infarto de miocardio, ACV, revascularización arterial, internación por angina inestable o muerte cardiovascular. El beneficio clínico observado fue mayor que el atribuible al descenso del LDLc, un fenómeno que sugirió que el efecto favorable de las estatinas sería particularmente notable en los pacientes con niveles altos de PCR. Sin embargo, los análisis secundarios del estudio JUPITER no avalaron una relación entre los efectos vasculares de la rosuvastatina y la concentración basal de PCR.

El Heart Protection Study (HPS) es el trabajo más amplio con estatinas realizado hasta la fecha que abarcó pacientes con riesgo cardiovascular elevado. Durante el seguimiento se registraron numerosos eventos cardiovasculares, de manera que la investigación brinda una excelente oportunidad para determinar si el efecto de las estatinas difiere según los niveles basales de PCR y LDLc.

Pacientes y métodos
Entre 1994 y 1997, el HPS reclutó 20.536 sujetos de ambos sexos de 40 a 80 años con riesgo cardiovascular elevado, asistidos en 69 hospitales del Reino Unido. Los participantes tenían enfermedad coronaria, enfermedad oclusiva de otros vasos o diabetes (tipo 1 o 2). También se incluyeron hombres de 65 años o más tratados con antihipertensivos.

Los pacientes cumplieron una fase inicial de 4 semanas con placebo seguida de la fase de tratamiento activo de 4 a 6 semanas de duración, durante las cuales recibieron 40 mg de simvastatina por día o placebo. Al mismo tiempo, algunos pacientes recibieron vitaminas antioxidantes o placebo; el seguimiento promedio fue de 5 años.
Al inicio y a los 4.6 años en promedio de seguimiento se tomaron muestras de sangre para la valoración de las fracciones de los lípidos y de la PCR ultrasensible. Se registraron los eventos cardiovasculares y otros eventos adversos graves (internación por cualquier motivo). El parámetro principal de análisis especificado de antemano fueron los eventos vasculares graves: obstrucción coronaria (muerte de causa coronaria e infarto de miocardio no mortal), ACV (mortal o no mortal) y necesidad de procedimientos de revascularización coronaria o en otros lechos vasculares.

Los pacientes se clasificaron en seis categorías según los niveles basales de PCR: menos de 1.25 mg/l, 1.25 a 1.99 mg/l, 2 a 2.99 mg/l, 3 a 4.99 mg/l, 5 a 7.99 mg/l y 8 o más mg/l. Cada grupo abarcó aproximadamente 3 000 pacientes. Los efectos del tratamiento con simvastatina sobre la incidencia de los parámetros evolutivos se analizaron en la muestra en conjunto y en los subgrupos según los niveles de PCR.

Un estudio anterior motivó la hipótesis de que las estatinas no aportarían gran beneficio en los pacientes con concentraciones bajas de LDLc y PCR; para analizar esta teoría se aplicaron análisis de orden logarítmico; se analizó la población por intención de tratar.

Resultados
La mediana de la concentración basal de PCR fue de 3.07 mg/l. Los participantes con niveles más altos por lo general fueron mujeres, tenían diagnóstico de enfermedad vascular periférica y recibían diuréticos; el tabaquismo fue más común en estos casos. Los pacientes con los niveles basales más altos de PCR tenían mayor IMC, mayores niveles de LDLc y triglicéridos más altos y una concentración más baja de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad. Sin embargo, la correlación entre el LDLc y el logaritmo de la PCR fue débil.

El tratamiento con simvastatina se asoció con una diferencia promedio de LDLc de 1 mmol/l; en el subgrupo con valoraciones de LDLc y PCR al inicio y en el año final del seguimiento (n = 2 727), la administración de simvastatina generó una diferencia promedio en el LDLc de 0.85 mmol/l (reducción proporcional promedio: 25%) y de 0.32 mg/l en la PCR (reducción proporcional promedio: 27%; p < 0.001 en ambos casos). Las reducciones, en relación con la variabilidad general, fueron mucho mayores para el LDLc que para la PCR. Los cambios estimados en el LDLc no difirieron significativamente según los niveles basales de PCR y a la inversa.

El tratamiento con simvastatina se asoció con una reducción proporcional significativa del 24% en la incidencia de eventos vasculares graves; la disminución del riesgo no estuvo asociada con los niveles basales más altos de PCR: el efecto se comprobó en todas las categorías de la PCR basal, incluso en los pacientes con PCR de menos de 1.25 mg/l (reducción del riesgo del 29%; p < 0.0001). En los pacientes con una PCR basal de menos de 1 mg/l se registró una disminución del riesgo del 27% (p = 0.022 respecto del grupo con placebo).

La terapia con simvastatina redujo la incidencia de un primer evento coronario un 27%, del primer ACV un 25% y de la primera revascularización un 24%. Tampoco se constató una correlación entre el beneficio observado y los niveles basales de PCR. Lo mismo ocurrió para la mortalidad de causa vascular; aunque para la mortalidad no vascular el beneficio tendió a ser más importante en los sujetos con una mayor concentración basal de PCR, la diferencia no fue significativa (corrección de Bonferroni; p = 0.10).

En un paso posterior, los participantes fueron divididos en cuatro subgrupos según la mediana de la concentración de LDLc (3.86 mmol/l) y de PCR (1.6 mg/l) en el estudio que generó la hipótesis evaluada en la presente ocasión. En el HPS no se observó una heterogeneidad significativa en la reducción proporcional de los eventos vasculares graves entre los cuatro subgrupos. Por ejemplo, la reducción proporcional del riesgo en los sujetos con LDLc bajo y PCR baja (27%; p < 0.0001) fue similar a la registrada en los pacientes con LDLc alto y PCR alta (23%; p < 0.0001). Cuando el umbral del LDLc utilizado para definir la concentración baja se redujo a 2.8 mmol/l, el beneficio en los diferentes grupos también fue semejante al observado en la totalidad de la población.

Discusión
En el presente estudio, que abarcó más de 20.000 participantes con riesgo elevado de eventos vasculares, el tratamiento durante 5 años con simvastatina redujo la incidencia de complicaciones vasculares en aproximadamente una cuarta parte; sin embargo, el descenso del riesgo no dependió de la concentración basal de PCR. De hecho, el efecto favorable también se comprobó en los pacientes con niveles basales de PCR de menos de 1.25 mg/l y en los pacientes con una concentración inicial baja de PCR y LDLc. Más aún, en el HPS, la reducción proporcional en los eventos vasculares graves no difirió significativamente entre los participantes con distintas concentraciones de otros marcadores de inflamación. Los datos en conjunto no avalan la hipótesis de que el beneficio de las estatinas esté influido por la concentración basal de PCR o por el estado general de inflamación.

La reducción proporcional del riesgo de eventos vasculares graves en asociación con el tratamiento con estatinas parece estar relacionada directamente con la disminución absoluta del LDLc a pesar de que numerosos trabajos recientes motivaron gran interés por las acciones no hipolipidémicas de las estatinas, en especial aquellas que podrían inducir la estabilización de las placas de ateroma por mecanismos antiinflamatorios. Además, los trabajos que sugirieron que los efectos favorables dependen del descenso de la PCR, independientemente de las modificaciones en el LDLc, tienen un sesgo sustancial. Más aún, un metanálisis de 23 estudios controlados con placebo confirmó que al menos el 90% de la reducción de la PCR que se observa en el contexto del tratamiento con estatinas es atribuible al descenso del LDLc. El estudio JUPITER debió interrumpirse en forma prematura porque el beneficio asociado con el tratamiento fue indudable; por ende, el efecto pudo estar sobrestimado.

El amplio número de eventos que se registraron en el HPS representa una de las principales ventajas del presente estudio, ya que permitió un análisis estadístico confiable. En conclusión, afirman los expertos, los hallazgos del presente estudio no avalan la teoría de que los efectos vasculares favorables de las estatinas estén afectados por la concentración basal de la PCR; los resultados serían aplicables a todos los fármacos de esta clase y a los pacientes con patología vascular subyacente o sin ella.

Dres. Emberson J, Bennett D, Collins R y colaboradores
SIIC
Lancet 377(9764):469-476, Feb 2011

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