Seguimiento alejado en el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal

Los autores han reportado previamente un protocolo de fase II de cirugía de citorreducción y quimioterapia intraperitoneal con hipertermia, en el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal, que se enfocó en la evaluación perioperatoria y el seguimiento a corto plazo

Introducción
La carcinomatosis peritoneal (CP) está caracterizada por el implante de células malignas y nódulos cancerosos sobre la superficie peritoneal, provenientes de un tumor primario dentro de la cavidad abdominal [1]. Históricamente, la CP originada en el tracto gastrointestinal ha conllevado un pronóstico muy pobre, con el enfoque terapéutico puesto en la paliación. Actualmente, la cirugía de citorreducción (CC) y la quimioterapia intraperitoneal con hipertermia (QIH) son una opción en el tratamiento de la carcinomatosis [2]. Se ha demostrado que el origen y grado de los tumores primarios son predictores significativos de la recidiva de la enfermedad y sobrevida del paciente, siendo las 2 enfermedades gastrointestinales malignas más comúnmente tratadas el pseudomixoma peritoneal y la carcinomatosis colorrectal. El pseudomixoma peritoneal es una rara enfermedad caracterizada por la diseminación peritoneal difusa de un tumor adenomucinoso del apéndice. Las terapias convencionales de citorreducción seriada han brindado sobrevidas en escala de años para esta enfermedad menos agresiva, pero las tasas de recidiva son muy altas [3]. Con el advenimiento de la CC y QIH, se ha reportado una sobrevida media > 5 años y una significativa reducción de la tasa de recidiva [4]. El subtipo anatomopatológico sigue siendo un determinante significativo de la gravedad de la enfermedad y de la recurrencia [5,6].

El cáncer colorrectal es diagnosticado en > 20.000 pacientes cada año en Canadá y la CP está presente al momento del diagnóstico en aproximadamente 5% al 15% [7,8]. La sobrevida ha sido tradicionalmente en escala de meses, pero con el desarrollo de agentes quimioterápicos sistémicos para la enfermedad en estado avanzado, las tasas de sobrevida han aumentado a 13 meses [9-13]. A pesar de esa ganancia, la sobrevida sigue siendo pobre. No obstante, la combinación de CC y QIH continúa mostrándose promisoria para la mejoría de la sobrevida en pacientes con CP de origen colorrectal. Hasta la fecha, ha existido un ensayo controlado y randomizado comparando la CC más QIH con la quimioterapia sistémica, demostrando un incremento en la sobrevida de 9 meses [14]. Otros centros han demostrado una sobrevida media de 30 a 32 meses en pacientes bien seleccionados con citorreducción completa [15,16]. Esos resultados son alentadores y pueden pavimentar el camino para un nuevo estándar de atención en pacientes altamente seleccionados.

Los autores de este trabajo han reportado previamente un protocolo de fase II de CC y QIH en el tratamiento de la CP, que se enfocó en la evaluación perioperatoria y el seguimiento a corto plazo [17]. El objetivo del presente estudio fue reportar el análisis de la sobrevida a largo plazo de ese protocolo.
Métodos
Ciento uno pacientes consecutivos fueron tratados en la institución donde se desempeñan los autores con CC, QIH y quimioterapia intraperitoneal postoperatoria temprana (QIPT), entre febrero de 2000 y enero de 2008. Todos los pacientes con metástasis a distancia y buen estado funcional fueron elegibles para el tratamiento. Se usó un protocolo estandarizado consistente en CC seguida por QIH con mitomicina C (rango, 12-15 mg) para todos los pacientes con puntajes de completitud de la citorreducción de 0 o 1. La hipertermia intraoperatoria (rango, 40-42ºC) y la circulación de la quimioterapia intraperitoneal con la técnica de coliseo fueron implementadas como lo describiera previamente Sugarbaker [18].

Al momento de la cirugía, se evaluó la extensión de la enfermedad con el índice de CP (ICP), descrito por Sugarbaker [18]. Resumidamente, la cavidad peritoneal fue divida en 13 regiones, a cada una de las cuales se le asignó un puntaje de 0 a 3, de acuerdo con el tamaño y extensión de los implantes tumorales. La evaluación del puntaje de completitud de la citorreducción fue realizada por el cirujano al final del procedimiento y clasificada en 3 categorías: 0 cuando no quedó cáncer residual macroscópico remanente; 1 cuando no quedó un nódulo residual > 2,5 mm de diámetro remanente y 2 cuando el diámetro de los nódulos residuales fue de 2,5 mm a 2,5 cm. Si se consideró que el paciente iba a quedar con un puntaje de 2 (o peor) al momento de la laparotomía, sólo se realizó una cirugía paliativa sin CC o QIH.

Un gramo de 5-fluorouracilo fue administrado vía QIPT en los días postoperatorios 1 a 5. Cuatro pacientes con mesotelioma recibieron QIH con doxorubicina/cisplatino y QIPT con paclitaxel, en lugar del protocolo estándar.

La evaluación estandarizada de la recidiva en el seguimiento alejado y los datos de sobrevida fueron recolectados prospectivamente. Los pacientes fueron seguidos mínimamente cada 6 meses con historia y examen físico, así como tomografía computada del tórax, abdomen y pelvis. Los resultados primarios fueron la media de sobrevida libre de enfermedad (SLE) a 3 y 5 años y sobrevida global (SG). La SG fue comparada para la CP apendicular y colorrectal utilizando el análisis de log-rank.

Este proyecto recibió la aprobación ética de la oficina de bioética médica de la Universidad de Calgary.

Resultados
La edad media de los pacientes tratados fue de 49 años (rango, 18-77 años) y hubo un ligero predominio femenino (54%). Los tumores apendiculares (n = 58 [57%]) y colorrectales (n = 31 [31%]) fueron, por mucho, las patologías prevalentes. Otros tumores incluyeron: mesotelioma (n = 5), intestino delgado (n = 3), ovario (n = 2), neuroendócrino (n = 1) y gástrico (n = 1). En una proporción significativa de pacientes (71%), se halló que tenían ICP > 13, indicando que la mayoría de los pacientes tenía una gran carga de la enfermedad al momento de la cirugía. El ICP medio para todo el grupo fue de 20, teniendo casi la mitad (49%) un ICP > 20. Los pacientes con tumores apendiculares tuvieron un ICP medio de 23 y el 51% tenía un ICP > 20. Para aquellos pacientes con carcinomatosis colorrectal, el ICP medio fue de 14 y el 35% tenía un ICP > 20.

La CC completa (puntaje 0) se logró en la mayoría de los pacientes (82%). Ochenta y cuatro pacientes (83%) recibieron QIH y QIPT, mientras que 1 paciente recibió sólo QIH debido a complicaciones tempranas. En los 19 pacientes con puntajes de CC de 1 ó 2, la citorreducción completa no fue posible, debido al compromiso extenso del intestino delgado o de su mesenterio en 6 pacientes, metástasis hepáticas no esperadas en 1 paciente, enfermedad invasiva periportal en 1 paciente, enfermedad ganglionar linfática retroperitoneal o periaórtica en 4 pacientes y enfermedad extensa involucrando > 1 de las estructuras antes mencionadas en 7 pacientes. En aquellos pacientes que no tuvieron una citorreducción completa, el pronóstico fue peor. Todos los pacientes fallecieron por la enfermedad, menos 1 que estaba vivo, con la enfermedad, a los 69 meses. El tiempo medio para el fallecimiento para esos pacientes fue de 9 meses, 7 meses para los de origen apendicular y 9 meses para los de origen colorrectal.

Para esta actualización del estudio, el seguimiento alejado medio fue de 29 meses (rango, 1-119 meses); 1 paciente se perdió del seguimiento a los 3 meses. Entre los sobrevivientes, hubo un seguimiento alejado mínimo de 24 meses. Al momento de hacerse el análisis, el 37% estaban libres de enfermedad, 20% estaban vivos con enfermedad y el 43% habían fallecido por la enfermedad.

El análisis de la sobrevida para ambas patologías (apendicular y colorrectal) para los pacientes que recibieron tratamiento con CC, QIH y QIPT fue efectuado con las curvas de Kaplan-Meier. Para los tumores apendiculares, la mediana de la SLE fue de 34 meses y la de la SG no fue alcanzada. La SLE a 3 y 5 años fue del 48% y 42%, respectivamente, mientras que la SG a 3 y 5 años fue del 76% y 62%, respectivamente. Al momento del análisis, con una media de seguimiento alejado de 32 meses para todos los pacientes con tumores apendiculares, el 45% estaba libre de enfermedad, 21% estaban vivos con enfermedad y el 34% habían fallecido por la enfermedad.

Para los tumores colorrectales, la mediana de la SLE fue de 9 meses y la de la SG fue de 27 meses. La SLE a 3 y 5 años fue del 34% y 26%, respectivamente, mientras que la SG a 3 y 5 años fue del  38% y 34%, respectivamente. Al momento del análisis, con una media de seguimiento alejado de 25 meses para todos los pacientes con tumores colorrectales, el 19% estaba libre de enfermedad, 16% estaban vivos con enfermedad y 65% habían fallecido por la enfermedad.

Comentarios
Desde el inicio, en el año 2000, de la CC y QIH, en el centro en donde se desempeñan los autores, ha habido un aumento en el número de instituciones comprometidas con este tratamiento agresivo de la CP en todo el mundo. Igualmente, existen ensayos randomizados y resultados a largo plazo de estudios multi-institucionales, demostrando mejores sobrevidas con la CC y QIH, particularmente para los tumores de origen colorrectal [14,15]. A pesar de eso, pocos pacientes con evidencia de CP son derivados a los centros experimentados en la CC y QIH.

Los resultados a largo plazo del presente protocolo de fase II, demostraron una aparente mejora en la SLE y en la SG en el tratamiento de la CP. Las tablas 1 y 2 [19,20] esquematizan las SLE y SG para el presente estudio, en comparación con series contemporáneas de centros que efectúan grandes volúmenes de procedimientos para tumores apendiculares y colorrectales. Los datos actuales son alentadores, dado que los resultados de los autores son similares a los de otros centros. Una potencial diferencia en la selección de los pacientes en el centro de los autores es que la severidad de la enfermedad establecida por el ICP no es, en la actualidad, un criterio para la resección. Otros centros han sugerido que un ICP > 20 en la carcinomatosis colorrectal debería ser una contraindicación para la resección [21]. Dado que el 35% de los pacientes con carcinomatosis colorrectal en el presente protocolo tenía un ICP > 20, será importante examinar adicionalmente este subgrupo, puesto que 1 paciente está vivo con enfermedad recidivada a los 45 meses. Asimismo, la SG media en este subgrupo fue de 13 meses.

• TABLA 1: Comparación de resultados a largo plazo: apéndice
Estudios
Presente  Smeenk y col. [6]  González-Moreno y Sugarbaker [19]
n 58  103  501
Seguimiento alejado medio (meses) 32 52 48
SLE a 3 años 48%  44%  -
SG a 3 años 76% 71%  -
SLE a 5 años 42% 37%  -
SG a 5 años  62% 60%  -
Sin evidencia de enfermedad 45  61  47
Vivo con enfermedad 21  20  15
Muerto con enfermedad  34  19  32

• TABLA 2: Comparación de resultados a largo plazo: colon
Estudios
Presente  Verwaal y col. [20] Glehen y col [15] Elias y col. [16]
n 31 117 506 523
Seguimiento alejado medio (meses)  25 22 53 45
SLE a 3 años   34% - 16% -
SG a 3 años 38% 28% 39% -
SLE a 5 años  26% - 10%  10%
SG a 5 años 34% 19% 19% 27%

Se ha establecido previamente que la CP de tumores apendiculares y colorrectales difiere en las tasas de sobrevida y recidiva. Este estudio adicionalmente ilustra la patología más agresiva de los tumores colorrectales en la SG observada a 5 años, de 34% versus el 62% en los tumores apendiculares (P = 0,0005). No obstante, una SG a 5 años del 35% para la carcinomatosis colorrectal no había sido posible antes del advenimiento de la CC y QIH. La gradación histológica de los tumores apendiculares es también un importante factor pronóstico, porque la adenomucinosis intraperitoneal diseminada responde más favorablemente al tratamiento, que la carcinomatosis peritoneal mucinosa; la gradación histopatológica puede jugar un papel importante en la selección de los pacientes para el tratamiento [5,6]. Una limitación de este estudio, fue que la gradación histopatológica de los tumores apendiculares no fue evaluada de la manera estándar inicialmente en todos los pacientes, lo que no permitió un análisis de sobrevida por subtipo. Actualmente, no existe un estándar unificado en la literatura para la gradación de los tumores apendiculares. Esa es ahora un área de interés en la institución de los autores.

Un criterio que no debe ser subenfatizado es la importancia de la evaluación preoperatoria del paciente y la selección para el tratamiento. Dado que los pacientes con CP de origen apendicular tienden a estar bastante bien, se le debería ofrecer a la mayoría la CC y QIH, a menos de que no sean aptos medicamente o que tengan tumores de muy alto grado. Dado que la CC y QIH pueden tener un efecto más modesto en la carcinomatosis colorrectal, se requiere una selección más selectiva de los pacientes para el tratamiento. Estudios previos han demostrado la importancia de hacer una resección macroscópica completa de la enfermedad para mejorar la sobrevida [15]. Probablemente es difícil mejorar la tasa de citorreducción de los autores, por encima del 82%, comparable con otros centros [6,14,15]. Un posible adyuvante para la selección de esos pacientes, podría ser el uso preoperatorio rutinario de la tomografía de emisión de positrones, para descartar los sitios con metástasis a distancia. Además, los pacientes también podrían ser sometidos a un ensayo con quimioterapia sistémica preoperatoria, para evaluar la tasa de respuesta y ayudar a predecir la severidad de la biología tumoral. La selección mejorada de pacientes puede delinear una mejor sobrevida y apoyar un nuevo abordaje estandarizado para aquellos con carcinomatosis colorrectal. Como ya fuera mencionado, otros han instituido límites al ICP como un criterio para la selección de pacientes; sin embargo, hasta el presente, los autores no han encontrado que el ICP aislado sea un predictor de la habilidad para alcanzar una CC con puntaje 0 [17].

Con el advenimiento de los más nuevos agentes quimioterápicos y la sobrevida mejorada con la terapia sistémica, muchos centros están usando diferentes agentes para la quimioterapia intraperitoneal. En el año 2008, la institución en donde se desempeñan los autores, comenzó a utilizar oxiplatino intraperitoneal hipertérmico, con 5-fluorouracilo sistémico, en un nuevo protocolo [22]. En el futuro, planean analizar la sobrevida de los pacientes tratados con oxiplatino intraperitoneal sin QIPT, comparado con los resultados alejados del protocolo actual. Además, la colaboración nacional y un registro nacional se volverán, esperanzadamente, una realidad. Aunque el origen de la CP del tracto gastrointestinal sigue siendo un problema con riesgo de vida, la investigación continuada en CC y QIH está justificada, considerando los presentes resultados, que demuestran mejoras en una enfermedad previamente uniformemente fatal.

Dres. Hamilton T, Lanuke K, Mack LA, Temple WJ

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