Simvastatina y fenofibrato disminuyen la liberación de citoquinas y la inflamación sistémica


En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemia mixta la reducción de citoquinas, favorecería la prevención de enfermedades cardiovasculares.
 
Introducción
Los monocitos/macrófagos y los linfocitos son células de fundamental importancia en la génesis y progresión de la ateroesclerosis y están presentes en grandes cantidades en la placa ateroesclerótica. Recientemente, se ha postulado que el fenofibrato, especialmente cuando se lo administra con metformina, produce efectos pleiotrópicos pluripotenciales que incluyen la disminución de la inflamación sistémica y de la liberación de citoquinas por parte de las células del sistema inmunitario, lo cual mejoraría la sensibilidad a la insulina y la hemostasia en pacientes con diabetes tipo 2 que presentan dislipidemia mixta.

Sobre la base de estos datos, se diseñó un estudio prospectivo, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en el que se comparó el efecto del fenofibrato y la simvastatina, usados solos o combinados, sobre las funciones secretoras de monocitos y linfocitos y sobre la inflamación sistémica en pacientes con diabetes tipo 2 y dislipidemia mixta, a los cuales se trató con metformina y modificaciones del estilo de vida.

Las siguientes citoquinas fueron evaluadas durante el estudio: factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), interleuquina (IL)-1 beta, IL-6, proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), IL-2 e interferón gamma. De la gran cantidad de citoquinas que liberan los monocitos y linfocitos, los autores decidieron seleccionar específicamente estas citoquinas por su efecto proaterogénico multidireccional. También, se identificó a la proteína C reactiva (PCR), ya que constituye un marcador de inflamación sistémica de bajo grado con importante valor pronóstico para la determinación del riesgo cardiovascular y que está directamente involucrada en la iniciación y progresión de la ateroesclerosis.

Métodos
El estudio incluyó a 196 pacientes de entre 25 y 75 años, con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 2, sin tratamiento previo y con dislipidemia mixta (colesterol plasmático total mayor de 200 mg/dl, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) mayor de 130 mg/dl y concentración de triglicéridos mayor de 150 mg/dl).

Se instruyó a todos los participantes sobre las estrategias para alcanzar los objetivos propuestos con las modificaciones en el estilo de vida (descenso de peso, reducción en la ingesta de grasas y en la ingesta calórica total, incremento en el consumo de fibras y realización de actividad física). En cada consulta se evaluó el cumplimiento de las prescripciones dietarias mediante el uso de un cuestionario específico.

 Además de las modificaciones en el estilo de vida, se recetó metformina a todos los pacientes en una dosis de 850 mg una vez al día durante la primera semana y dos veces al día a partir de la segunda semana por un lapso de 90 días. Cumplido este período, los participantes fueron divididos aleatoriamente en 4 grupos de tratamiento: un primer grupo tratado con simvastatina (40 mg/día), un segundo grupo tratado con fenofibrato (200 mg/día), un tercer grupo que recibió simvastatina y fenofibrato combinados (en las mismas dosis) y un último grupo al que se le administró placebo. Ambos fármacos fueron suministrados durante 90 días, sin cambios en la dosis durante el período en estudio. A fin de minimizar el riesgo de posibles interacciones farmacocinéticas, la simvastatina y el fenofibrato fueron dosificados con un intervalo de 12 horas. Durante el tiempo que duró el ensayo, todos los pacientes continuaron con la implementación de las medidas sobre el estilo de vida y con el tratamiento con metformina.

La investigación de posibles efectos adversos inducidos por los fármacos se llevó a cabo en forma quincenal. Al respecto, se evaluó la presencia de miopatía manifiesta, el incremento de las aminotransferasas en más de 3 veces por encima del límite normal y el incremento del nivel de creatinina quinasa en más de 10 veces por encima del límite normal.

Durante el estudio, se examinó a los pacientes en 4 momentos: al comienzo, antes de la asignación aleatoria del tratamiento y a los 30 y 90 días del inicio de este. Se determinaron los niveles de colesterol (total, LDLc y colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad o HDLc), triglicéridos, glucemia, ácidos grasos libres no esterificados, apolipoproteínas A-I y B, hemoglobina glucosilada, insulinemia, PCR e índice de evaluación del modelo homeostático (que relaciona los niveles de insulina y glucemia plasmáticas en ayunas), y se realizaron cultivos de linfocitos y monocitos para evaluar la liberación de TNF alfa, IL-1 beta, IL-6 y MCP-1 por parte de los monocitos, y de IL-2, interferón gamma y TNF alfa por parte de los linfocitos.

Resultados
De los 196 pacientes, 190 completaron el estudio (tres se retiraron por efectos adversos gastrointestinales inducidos por metformina, uno de los tratados con simvastatina abandonó por aumento de la creatinina quinasa y dos fueron excluidos por falta de cumplimiento del protocolo). No se observaron efectos no deseados significativos ni complicaciones en los restantes participantes durante el tiempo que duró el ensayo.

A los 30 días del inicio de las modificaciones en el estilo de vida y del tratamiento con metformina, se verificó una disminución significativa de la glucemia en ayunas, del índice del modelo homeostático y de la hemoglobina glucosilada, pero no se notó ningún efecto sobre lípidos, la PCR o la liberación de citoquinas. A los 90 días, además de lo anterior, se advirtió un descenso de los triglicéridos y una inhibición de la liberación del TNF-alfa y de la IL-6 por parte de los monocitos, sin modificaciones sobre el resto de las citoquinas en estudio.

La administración de simvastatina a estos pacientes logró disminuir los niveles de colesterol total, LDLc, triglicéridos, apolipoproteína B y ácidos grasos libres, y aumentar las concentraciones de HDLc y apolipoproteína A, pero no se observaron cambios en la glucemia en ayunas, la hemoglobina glicosilada y el índice del modelo homeostático. La simvastatina redujo los niveles de PCR, la liberación de TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6 y MCP-1 por parte de los monocitos y la IL-2, interferón gamma y TNF alfa de los linfocitos. La acción sobre los ácidos grasos libres, la PCR y la liberación de citoquinas fue más notable luego de 90 días de tratamiento.

El tratamiento con fenofibrato disminuyó el colesterol total, LDLc, triglicéridos, ácidos grasos libres, glucemia en ayunas, índice del modelo homeostático, hemoglobina glicosilada, PCR y liberación de citoquinas de monocitos y linfocitos, además de aumentar el HDLc y la apolipoproteína A-I. El efecto sobre los ácidos grasos, el índice del modelo homeostático, la PCR y las citoquinas fue más considerable a los 90 días.

El tratamiento combinado de simvastatina y fenofibrato disminuyó el colesterol total, LDLc, triglicéridos, apolipoproteína B, glucemia en ayunas, índice del modelo homeostático, hemoglobina glicosilada, PCR y liberación de citoquinas de monocitos y linfocitos, y aumentó el HDLc y la apolipoproteína A-I. También en este caso, el efecto sobre ácidos grasos, índice del modelo homeostático y liberación de citoquinas fue más notable a los 90 días.

De los resultados del estudio surge que la simvastatina sola o combinada con fenofibrato fue superior al fenofibrato solo en la disminución de los niveles de colesterol total, LDLc y apolipoproteína B. El fenofibrato solo o administrado con simvastatina fue superior a la simvastatina sola en su efecto sobre los triglicéridos, apolipoproteína A-I, glucemia, índice de modelo homeostático y hemoglobina glicosilada. No se hallaron diferencias entre ambas drogas en cuanto a la potencia de acción sobre la liberación de citoquinas y PCR. Ambos fármacos combinados producen un efecto más pronunciado sobre la PCR y la liberación de IL-2, interferón gamma y TNF-alfa por parte de los linfocitos que la simvastatina sola o el fenofibrato solo.


Discusión y conclusión
El principal hallazgo del estudio es que la simvastatina y el fenofibrato tienen un efecto similar sobre la función secretora de monocitos y linfocitos y sobre la inflamación sistémica en personas con diabetes tipo 2 y dislipidemia mixta. Para la acción sobre los linfocitos y la inflamación sistémica, este efecto es más considerable cuando ambas drogas se administran juntas. Dado que la inflamación de bajo grado y el aumento en la producción de citoquinas proaterogénicas se asocia con una progresión más rápida de la ateroesclerosis, la acción antiinflamatoria de estos fármacos podría ser clínicamente relevante.

El tratamiento con metformina y las modificaciones en el estilo de vida, si bien mejoran el control glucémico, producen efectos antiinflamatorios poco significativos, por lo que se sugiere que la adición de estatinas y fibratos a esta terapia podría cumplir un papel en la prevención primaria de enfermedades vasculares en personas con diagnóstico reciente de diabetes y dislipidemia.

Es interesante destacar que la administración combinada de simvastatina y fenofibrato fue superior a la monoterapia con estas drogas en cuanto a la mejoría del perfil lipídico y a la disminución en la liberación de citoquinas de los linfocitos, aunque ambas estrategias de tratamiento tuvieron un efecto de igual potencia sobre la liberación de citoquinas de los monocitos. A su vez, se observó una mayor disminución de los niveles de PCR cuando se usaron ambas drogas combinadas que cuando se utilizaron solas.

Dado que las alteraciones en los niveles de los marcadores estudiados se asocian con diversos grados de insulinorresistencia y riesgo de enfermedad coronaria, los autores sugieren que el efecto aditivo del tratamiento con sinvastatina y fenofibrato sobre la liberación de citoquinas de los linfocitos brindaría beneficios metabólicos y cardiovasculares para la población estudiada. De todos modos, se resalta que solo la acción antiinflamatoria del fenofibrato se correlacionó con una mejoría en la sensibilidad a la insulina.

Asimismo, si bien solo el fenofibrato mejoró la concentración de hemoglobina glucosilada, el índice de modelo homeostático y la glucemia, la simvastatina no demostró tener ningún efecto perjudicial sobre el metabolismo de la glucosa, lo cual había sido sugerido por algunos estudios previos. Esto indica que los hipolipemiantes administrados a pacientes con diabetes tipo 2 no solo no aumentan el riesgo de empeorar el control glucémico, sino que podrían, incluso, mejorarlo.

En conclusión, la simvastatina y el fenofibrato han demostrado un efecto similar sobre la función secretora de monocitos y linfocitos y sobre la inflamación sistémica en pacientes con diabetes tipo 2 y dislipidemia mixta. Este efecto puede tener relevancia clínica en la prevención de las complicaciones vasculares de los pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 y dislipidemia tratados con metformina y modificaciones del estilo de vida.


Dres. Kryziak R, Gdula-Dymek A, Okopien B
SIIC
American Journal of Cardiology 107(7):1010-1018, Abr 2011



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