Tratamiento del accidente vascular encefálico con trombolíticos

En los últimos 4 años, hubo una verdadera revolución en el tratamiento del accidente vascular encefálico (AVE) isquémico. Hasta entonces, por mejor que fuese el tratamiento médico, éste era restringido básicamente a la prevención de complicaciones, no existiendo ninguna terapia capaz de mejorar directamente el pronóstico neurológico. La aprobación del activador tisular recombinante del plasminógeno (rt-PA) en 1996 por la Food and Drug Administration (FDA) marcó el inicio de una nueva era en el tratamiento de esta patología, que es una de las mayores causas de morbimortalidad en el mundo.

Los primeros estudios con trombolíticos ocurrieron hace varios años, todavía en la era pre tomografía computada (TC), aunque luego fueron abandonados debido al excesivo aumento en la mortalidad. La tecnología de imagen disponible en la época, no permitía la exclusión de pacientes con tumores intracraneanos, hemorragias intracerebrales u otros diagnósticos. Además de ello, en algunos estudios el tratamiento era iniciado horas, o hasta días después del evento.

Con el éxito de la terapia trombolítica en el infarto agudo del miocardio, nuevos conocimientos acerca de la fisiopatología de la isquemia cerebral y el desarrollo de nuevos métodos de imagen, como la TC , se produjo el resurgimiento del interés en estas drogas en el tratamiento del AVE isquémico. Desde entonces, diversos estudios han sido conducidos en todo el mundo, para evaluar las mejores drogas, vías de administración, dosis y, principalmente, el tiempo disponible entre el comienzo del cuadro clínico y el inicio del tratamiento.

1. Terapia trombolítica
Las principales drogas utilizadas en el estudio para trombólisis en AVE fueron la estreptoquinasa y el rt-PA.

Con relación a la estreptoquinasa, 3 grandes estudios multicéntricos (MAST-I, MAST-E, AST) no consiguieron demostrar ningún beneficio de esta droga en el tratamiento del AVE isquémico y fueron suspendidos antes del tiempo previsto debido a tasas de mortalidad inaceptables. Todos esos estudios utilizaron dosis de trombolíticos, habitualmente, utilizadas en IAM y hasta 6 horas después del inicio del cuadro.
Basado en los resultados de esos estudios, se concluyó que la estreptoquinasa no debería ser utilizada en el tratamiento de AVE isquémico.

El uso rt-PA en el AVE fue evaluado en 2 grandes estudios: ECASS (The European Cooperative Acute Stroke Study) y el NINDS (Neurological Disorders and Stroke study).

El ECASS fue un estudio multicéntico, doble ciego, randomizado considerando a 620 pacientes con AVE isquémico. Los pacientes fueron distribuidos de manera de recibir rt-PA en la dosis de 1.1 mg/Kg o placebo hasta 6 horas del inicio del cuadro (tiempo medio de 4.3 horas). No se observó diferencia de mortalidad en 30 días en los 2 grupos, aunque hubo mejora significativa en el grupo tratado, con relación a criterios de morbilidad, tales como el tiempo de hospitalización, escala de Rankin (una escala de 5 puntos que evalúa la evolución funcional luego del AVE) y el índice de Barthel (índice de 100 puntos relacionados a las actividades de vida diaria). Entretanto, como fueron observadas violaciones de protocolo del ECASS, principalmente relacionadas con la interpretación de resultados de tomografía computada, los investigadores de ese estudio concluyeron que no se podría recomendar el uso de rt-PA hasta 6 horas del inicio del cuadro.
El NINDS, conducido en los Estados Unidos, fue un estudio doble ciego, prospectivo, randomizado, que trató a 624 pacientes con AVE isquémico. Estos pacientes, luego de completar criterios de inclusión y exclusión, recibían rt-PA en dosis de 0.9mg/kg o placebo hasta 3 horas del inicio del cuadro.

Nuevamente no hubo diferencia significativa entre los grupos con relación a mortalidad. No obstante fue observada, una mejora en varios parámetros clínicos al final de 90 días (Barthel, Rankin, otros). El beneficio demostrado con el rt-Pa independiente de si el AVE isquémico ocurrió por enfermedad oclusiva de grandes vasos, de pequeños vasos o cardioembolia. Con relación a complicaciones, hemorragia cerebral sintomática ocurrió en mayor número en el grupo tratado (6.4 % vs. 0.6 %), aunque sin aumento en la mortalidad en 90 días.
Los otros grandes estudios ( ECASS II e ATLANTIS ) fueron elaborados en la tentativa de evaluar el uso de rt-PA después de 3 horas. El ECASS II fue un estudio doble ciego con 800 pacientes randomicamente divididos para recibir placebo o rt-PA, con los criterios del NINDS, hasta 6 horas del inicio de los síntomas, mientras que el ATLANTIS estudió 547 pacientes para evaluar el uso de rt-PA entre 3 a 5 horas. No fue observado ningún beneficio significativo en los pacientes tratados en los intervalos propuestos de los 2 estudios.
El análisis final de todos estos estudios muestra que la terapia trombolítica es eficaz, aunque solamente cuando se utiliza el rt-PA, se respetan rigurosamente los criterios de inclusión y exclusión y se inicia el tratamiento hasta 3 horas de aparición del cuadro.

2. Recomendaciones
Las recomendaciones actuales con relación al empleo del rt-PA, que se exponen a continuación, tienden a excluir los grupos donde las complicaciones excedieron los beneficios obtenidos, y a orientar el manejo de algunas situaciones clínicas.

3. Criterios de Inclusión
rt-PA debe ser utilizado por vía intravenosa en la dosis de 0.9mg/ kg (máximo 90 mg), siendo 10% en bolo, seguido por infusión continua de los 90% restantes en 1 hora.
· rt-PA sólo debe ser utilizado en personas mayores de 18 años, con diagnóstico de AVE realizado por un médico con experiencia en este diagnóstico hasta 3 horas de la aparición del cuadro. En los casos en que no se puede determinar con acierto el inicio del cuadro (por ejemplo: cuando el paciente despierta con déficit neurológico), se debe considerar el último momento en que el paciente fue visto sin déficit.

Sólo se debe comenzar el tratamiento luego de una tomografía computada de cráneo sin contraste, donde no se observa evidencia de hemorragia o de un gran infarto (efecto de masa, desaparición de surcos)

4. Criterios de Exclusión
Datos previos
a) AVC o trauma cráneo-encefálico en los últimos 3 meses.
b) Historia de hemorragia intracraneana.
c) Cirugía u otro trauma importante en los últimos 14 días.
d) Sangrado gastrointestinal o genitourinario en los últimos 21 días.
e) Punción arterial de sitio no compresible en los últimos 7 días.
f) Embarazadas o mujeres que estén amamantando.

Presentación clínica
a) Síntomas de que estén mejorando rápidamente.
b) Historia de crisis convulsivas en el inicio del cuadro.
c) Síntomas sugestivos de hemorragia subaracnodea, aun con TC normal.
d) Presión sistólica persistentemente >185 mmHg o diastólica > 110 mmHg o terapia agresiva para reducir la presión arterial sistémica.
e) Presentación clínica compatible con IAM.
f) Déficits neurológicos leves y aislados como ataxia, disartria, pérdida sensitiva o paresia leve.

Tomografía computada
a) Evidencia de hemorragia.
b) Evidencia de efecto de masa con desvio de la línea media.
c) Evidencia de hipodensidad o desaparición de surcos en más de 1/3 del territorio de la arteria cerebral media.

Laboratorio
a) Glucemia <50 o > 400 mg/dl.
b) Plaquetas < 100.000.
c) Uso actual de anticoagulantes orales o TAP> 15 segundos (INR> 1.7).
d) Uso de heparina en las últimas 48 horas o PTT prolongado.

Desempeño ante complicaciones hemorrágicas
El sangrado es la complicación más temida con el uso de trombolíticos y, por lo tanto, éstos solamente deben ser utilizados en servicios con la estructura necesaria para lidiar con este tipo de complicación.

De manera general:
a) La hemorragia debe ser siempre considerada la causa más probable de empeoramiento neurológico en pacientes que recibieron rt-PA. Se debe realizar una nueva TC, con carácter de emergencia, en casos sospechosos.
b) Se debe discontinuar inmediatamente la infusión de la droga, en caso de que esta todavía esté siendo administrada y reunidos los exámenes para hematocrito, hemoglobina, plaquetas, TAP, PTT, y fibrinógeno
c) Obtener evaluación quirúrgica, en caso necesario.

5. Cuidados Generales
a) Personas que estaban usando aspirina pueden recibir rt-PA en caso de que no presenten otros criterios de exclusión; entretanto, luego de la infusión del rt-PA, no deben recibir aspirina, heparina, warfarin, ticlopidina o cualquier otro agente antiplaquetario o antitrombótico en las primeras 24 horas.
b) El manejo cuidadoso de la presión arterial sistémica es aconsejado durante la administración del rt-PA y en las primeras 24 horas.
c) No se debe obtener acceso venoso profundo o realizar punción arterial durante las primeras 24 horas
d) Colocación de catéter vesical debe ser evitada durante la infusión de la droga y en los primeros 30 minutos luego de su término.
e) Colocación de sonda nasogástrica debe ser evitada, si fuese posible, durante las primeras 24 horas.

6. Uso de trombolíticos en niños
Hasta el momento, no se recomienda el uso de trombolíticos en niños para el tratamiento de AVE isquémico. Todos los estudios utilizaron, solamente, pacientes mayores de 18 años de edad.
El riesgo puede ser, particularmente, alto en neonatos, ya que, en esta población, las concentraciones de plasminógeno son bajas, mecanismos de hemostasia y fribinólisis no están completamente desarrollados y la vascularización cerebral todavía es inactiva.
Aún con el uso de trombolíticos para otras patologías en niños (trombosis arterial periférica, embolia pulmonar y otros), nuevos estudios de seguridad y eficacia son necesarios para la liberación del uso en AVE isquémico.

7. Por qué la mayoría de los pacientes permanece inelegible para el tratamiento?
Uno de los mayores problemas con el uso de la terapia trombolítica es que solamente un pequeño porcentual de los pacientes reúne todos los criterios para el inicio del tratamiento. El estudio del NIH (NINDS) evaluó 17324 pacientes con diagnóstico de AVE; sin embargo, sólo 624 (3,6%), luego de ser examinados todos los criterios de exclusión, recibieron tratamiento. En otro estudio conducido por O' Connor, se evaluó, prospectivamente, 214 pacientes que llegaron a la emergencia con diagnóstico de AVE, para determinar la proporción de éstos que podrían recibir trombolíticos por el criterio del NINDS y las principales razones de exclusión. De los 214 pacientes, 6 (2.8%) recibieron tratamiento adecuado en las 3 primeras horas del inicio del cuadro. Un número considerable de pacientes (44 %) no presentaba ningún otro criterio de exclusión, sin embargo llegó al hospital con más de 3 horas del inicio de los síntomas.

El pequeño intervalo disponible para el tratamiento con rt-PA hace que la rápida identificación del cuadro y el acceso a los servicios especializados sea esencial. Como la mayor causa de exclusión es la llegada tardía de los pacientes al hospital, se debe invertir en campañas de educación para la población en general, de modo de esclarecer sobre el cuadro clínico y la importancia de procurar auxilio médico lo más rápido posible.

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