Uso de corticoides en niños hospitalizados con neumonía

Los corticoides inhiben la expresión de muchas citoquinas proinflamatorias liberadas durante el curso de una NAC, y el tratamiento con los mismos puede ser una terapia adyuvante útil en pacientes con esta patología
 
La neumonía adquirida de la comunidad (NAC) es una infección común y seria en niños. La fisiopatología de la NAC se caracteriza por una compleja respuesta inflamatoria desencadenada por el ingreso de bacterias en el espacio alveolar. La fase aguda de la respuesta del huésped está marcada por la migración de neutrófilos y macrófagos en los alvéolos, fagocitosis de los patógenos invasores, y la liberación de citoquinas proinflamatorias. El reclutamiento y la activación posterior de células T y B aumentan la respuesta inflamatoria. La activación de esta cascada beneficia al huésped, siempre y cuando se mantenga localizada. Sin embargo, la amplificación excesiva de la respuesta inflamatoria  puede empeorar el curso clínico de la neumonía, llevando a la destrucción del parénquima pulmonar y, en casos más graves, a insuficiencia respiratoria y shock séptico. En los pacientes con NAC puede ocurrir una morbilidad considerable, incluso ante la presencia de un tratamiento antibiótico adecuado.

Los corticoides inhiben la expresión de muchas citoquinas proinflamatorias liberadas durante el curso de una NAC, y el tratamiento con los mismos puede ser una terapia adyuvante útil en pacientes con esta patología. La terapia con corticoides  sistémicos se asocia con  mejores resultados en niños con otras infecciones, incluyendo meningitis bacteriana causada por Haemophilus Influenzae tipo B, y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci. Aunque varios  estudios en adultos con NAC han mostrado reducciones en la severidad de la enfermedad, en la duración de la internación, y en la mortalidad en pacientes que recibieron corticoides en comparación con aquellos que no, el papel de los mismos en el tratamiento habitual de adultos con NAC sigue siendo controversial. En los niños, los datos disponibles se limitan a los adquiridos a través de investigaciones de series de casos, y han demostrado mejoría clínica en pacientes con neumonía por Mycoplasma pneumoniae  en asociación temporal con la administración de corticoides. Por lo tanto, los autores trataron de determinar la asociación  entre el tratamiento adyuvante con corticoides y sus resultados en niños hospitalizados con NAC.

Métodos
Fuente de datos
Los datos de este estudio de cohorte retrospectivo se obtuvieron del Sistema de Información de Salud Pediátrica (SISP), que contiene los datos administrativos de 38 hospitales pediátricos públicos. Los datos de los pacientes son deidentificados antes de su inclusión en la base de datos; sin embargo, el expediente médico codificado permite el seguimiento a través de las distintas hospitalizaciones. La calidad de los datos y su fiabilidad están aseguradas a través de un esfuerzo conjunto de la Corporación de Salud Infantil de América y de los hospitales participantes del SISP.

Pacientes
Se incluyeron los datos de niños de 1 a 18 años de edad con NAC dados de alta de cualquiera de los 38 hospitales participantes, entre  el 1 de enero de 2006 y el 31 de diciembre del 2007. Los datos de los niños fueron elegibles para su inclusión en el estudio si éstos recibieron tratamiento antibiótico en el primer día de hospitalización y si su enfermedad cumplió uno de los siguientes códigos diagnósticos de alta de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9 ª Revisión (CIE-9): (1) diagnóstico primario de neumonía (481 - 483.8, 485 - 486), (2) diagnóstico primario de un síntoma relacionado con neumonía (780.6 o 786.00 - 786.52 [excepto 786.1]) y diagnóstico secundario de neumonía, empiema (510.0, 510.9), o derrame pleural (511.0, 511.1, 511.9), o (3) diagnóstico primario de empiema o derrame pleural y diagnóstico secundario de neumonía.

Los datos de los menores de 1 año fueron excluidos del estudio debido a que estos niños experimentan una alta tasa de bronquiolitis que puede ser difícil de distinguir de la neumonía bacteriana. Los datos de los pacientes con condiciones de comorbilidad que predisponen a neumonía grave o recurrente (por ejemplo, fibrosis quística, malignidad, enfermedad de células falciformes) fueron excluidos. Además, se excluyeron los datos de pacientes de 2 hospitales, debido al aporte de información incompleta al SISP, por lo que los datos de 36 hospitales fueron incluidos en este estudio.

Definiciones del estudio
Se identificaron los niños con asma de dos maneras: (1) hospitalizaciones relacionadas con asma identificadas por un código CIE-9 acorde (493.0 a 493.92) en cualquier campo diagnóstico de alta durante cualquier hospitalización en los 24 meses previos a la hospitalización actual, y (2) tratamiento con corticoides inhalados (por ejemplo, fluticasona) o antagonistas de receptores de leucotrienos en el primer día de hospitalización por neumonía, lo que sugeriría que estos medicamentos continuaban a una consulta externa o a una terapia de base. Se consideró que los niños presentaron sibilancias al ingreso si se les prescribió un β-agonista (salbutamol, albuterol) en el primer día de hospitalización.

Se consideró que un paciente presentó derrame pleural al ingreso si se realizó un procedimiento de drenaje pleural (por ejemplo, colocación de tubo torácico) dentro de los primeros 2 días de hospitalización. La administración de fluidos (solución salina, solución de Ringer lactato), sustancias vasoactivas (epinefrina, norepinefrina, dopamina, dobutamina), componentes sanguíneos (glóbulos rojos, plasma fresco congelado, y factores de coagulación), y ventilación mecánica invasiva (intubación endotraqueal) y no invasiva (presión positiva continua) se utilizaron como medidas de severidad de la enfermedad si se administraron en el primer día de hospitalización.

Medidas de resultado
Las medidas de resultado primarias de interés en este estudio fueron la duración de la internación, la readmisión por NAC dentro de los 28 días del alta, y el costo hospitalario total. Los cargos hospitalarios en la base de datos del SISP se ajustaron en base a la locación del hospital mediante el uso de los índices precios/salarios de los Centros de Cuidado en Salud. Los autores utilizaron las proporciones de nivel costo a cargo a nivel hospitalario para convertir los cargos a costos.

Medidas de exposición
La exposición principal fue el uso de corticoides sistémicos como tratamiento coadyuvante (vía oral o intravenosa), incluyendo el uso de dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, y prednisona.

Análisis de Datos
Las variables categóricas fueron descriptas utilizando frecuencias y porcentajes. Las variables continuas fueron descriptas utilizando medianas, rangos y rangos intercuartílicos (RIC). El análisis no ajustado para la duración de la internación incluyó mediana de tiempo de los resultados, curvas de Kaplan-Meier, y estadística de rango logarítmico. El análisis no ajustado para la readmisión incluyó test х2 para las variables categóricas y prueba de Wilcoxon para las variables continuas. Los scores de propensión o tendencia fueron construidos utilizando regresión logística multivariable para estimar la probabilidad de tratamiento complementario con corticoides sistémicos, dado un conjunto inicial observado de factores de confusión. Las variables se ingresaron en el modelo incluyendo edad, sexo, raza, hospital, duración de la hospitalización, y hospitalización por asma en el últimos 24 meses. Para dar cuenta de los hallazgos clínicos del examen físico y de la severidad de la enfermedad, el modelo de tendencia también  incluyó la admisión a una unidad de cuidados intensivos en el primeros 2 días de hospitalización, la administración de medicaciones específicas (por ejemplo, β-agonistas, sustancias vasoactivas), y realización de procedimientos determinados (por ejemplo, ventilación mecánica, drenaje de líquido pleural) y pruebas de laboratorio (por ejemplo, mediciones de gases en sangre). El modelo estadístico c  fue de 0.84, un valor que indica una buena capacidad de predicción.

Con los datos de la cohorte se realizó un análisis multivariado para evaluar los resultados asociados en forma independiente con el tratamiento adyuvante con corticoides sistémicos, con ajuste para el score de tendencia y las covariables individuales. Para la duración de la internación, el modelo consistió en una regresión multivariable de riesgos proporcionales de Cox, con censura ante fallecimiento (n=156, 0.75%), para el cual un radio de riesgo (RR) > 1 indicó una menor duración de la internación. La probabilidad de una menor duración de la internación se derivó de la utilización de la siguiente fórmula: probabilidad de una menor duración de internación = RR / (1 + RR). Los resultados de la prueba global de riesgos proporcionales para el modelo de regresión ajustado por tendencias no fueron significativos (p= 0.815). Por lo tanto, un solo modelo fue adecuado para el análisis primario. Para los pacientes que reingresaron al hospital, se empleó un modelo de regresión logística multivariado. Para el análisis de costos hospitalarios, el modelo consistió en una regresión lineal multivariable con transformación logarítmica de los resultados para evaluar su distribución desigual.

Para explorar la posibilidad de importantes efectos de subgrupo, los autores repitieron el análisis con estratificación de acuerdo a la edad del paciente y a si recibió tratamiento con β- agonistas. Para evitar un sobreajuste, todos los modelos en este subanálisis se ajustaron para los scores de propensión, pero no para covariables individuales. Los datos fueron analizados utilizando Stata 10. Todos los análisis se agruparon según el hospital. Se consideró una p < 0.05 como estadísticamente significativa.

Resultados
Características de los pacientes
Los datos de 20.703 pacientes fueron elegibles para su inclusión en el estudio. La edad media de los pacientes fue de 4 años (RIC: 2 - 8 años). En total, 2778 (13%) pacientes habían sido hospitalizados con un diagnóstico de asma en los 24 meses previos a la hospitalización actual, y 3886 (19%) habían recibido corticoides inhalatorios o antagonistas de receptores de leucotrienos. El tratamiento concomitante con β-agonistas fue común; 10971 (53%) de los pacientes los recibieron al momento del ingreso. El porcentaje medio de pacientes que recibieron tratamiento concomitante con β-agonistas en cualquier hospital fue del 55% (rango: 1% - 77%; RIC: 46% - 61%).

Administración conjunta de corticoides
Se administraron corticosteroides sistémicos coadyuvantes a 7.234 (35%) niños en general. Las prácticas de administración de corticoides variaron ampliamente entre los hospitales del estudio. El porcentaje mediano de pacientes que recibieron terapia adyuvante con corticosteroides en cualquier hospital fue del 32% (rango: 1% - 51%; RIC: 24% - 40%) (p < 0.001,test x2). El tratamiento con corticoides sistémicos adjuntos se administró en el 41% de los pacientes que requirieron ingreso en la UCI y en el 34% de los que no lo requirieron (p < 0,001, test x2).

Duración de la internación
1. General

En general, la mediana de duración de la internación fue de 3 días (RIC: 2-5 días); 17% de los niños tuvo una duración de internación ≥ a 7 días y 6% de los niños de ≥ 14 días. La duración de la internación fue ≥ 7 días para el 10% de los pacientes que recibieron corticoides y para el 20% de los pacientes que no los recibieron. En el análisis no ajustado, la administración de corticoides sistémicos se asoció con una menor duración de la hospitalización (RR no ajustado: 1.26 [Intervalo de confianza del 95% (IC 95%): 1.20 – 1.32], p< 0.001).

En el análisis multivariado, la administración de corticoides sistémicos se mantuvo asociado con una menor duración de la internación. Tanto la hospitalización previa por asma (RR ajustado: 0.84 [IC 95%: 0.80-0.89], p < 0.001) como la recepción crónica de medicamentos para el asma (RR ajustado: 0.93 [IC 95%: 0.88-0.98], p = 0.013) se asociaron con una mayor duración de la internación. La recepción de tratamiento con β-agonistas no se asoció con diferencias significativas en la duración de la internación (RR ajustado: 1.04 [IC 95%: 0.89- 1.20], p = 0.644).

2. Estratificación por edad
La recepción de corticoides sistémicos difirió según la edad del paciente (pacientes de 1-5 años, 37%; entre 6 y 11 años, 37%, de 12-18 años, 24%; p < 0.001, test x2). Los resultados del análisis sin ajustar indicaron que el tratamiento con corticoides sistémicos se asoció con una duración de internación corta entre los pacientes de todos los grupos de edad. En la regresión  de riesgos proporcionales de Cox ajustada por propensión, los corticoides se mantuvieron asociados con una duración de internación corta en todos los grupos de edad.

3. Estratificación de acuerdo al tratamiento con β-agonistas
Se administraron corticoides sistémicos a 6.183 (56.4%) de 10.971 pacientes que recibieron β-agonistas y 1051 (10.8%) de 9.732 pacientes que no los recibieron. En el análisis no ajustado, los corticoides sistémicos se asociaron con una menor duración de la internación entre los pacientes que recibieron terapia con β-agonistas. La diferencia en la duración de la internación entre los pacientes que recibieron tratamiento corticoideo y los pacientes que no fue estadísticamente significativa sólo entre aquellos pacientes que recibieron terapia con β-agonistas (p < 0.001, prueba de rango log). En la regresión de riesgos proporcionales de Cox ajustado por tendencia, el tratamiento con corticoides sistémicos se mantuvo asociado con una menor duración de la internación entre los niños que recibieron tratamiento con β-agonistas. El RR de 1.41 indica que las probabilidades son 1.41:1 (o que la probabilidad es del 59%) de que un paciente que recibe tratamiento complementario con corticoides tenga un tiempo de internación más corto que un paciente que no recibe este tratamiento adyuvante. En contraste, el tratamiento con corticoides se asoció con una duración significativamente más larga de internación para los pacientes que no recibieron β-agonistas.

Readmisión hospitalaria
En total, 245 niños (1.2%) fueron reingresados al hospital por NAC dentro de los 28 días de la internación índice. A través de los hospitales en estudio, la tasa mediana de readmisión fue de 1.3% (RIC: 0.7% -1.6%). La diferencia entre los hospitales del estudio en la proporción de pacientes que requirieron readmisión no fue estadísticamente significativa (p= 0.099, test x2). Las tasas de readmisión difirieron según la edad de la siguiente manera: niños de 1-5 años, 1.2%;  entre 6 a 11 años, 0.9%; de 12-18 años, 1.9% (p < 0.001, test x2). La tasa de reingresos tanto para pacientes que recibieron como para los que no recibieron tratamiento con  β-agonistas fue de 1.2% (p= 0.62, test x2). En el análisis de los datos del total de la cohorte y en el subanálisis de los datos estratificados de acuerdo a la edad, ni los resultados de los análisis no ajustados ni del análisis multivariado indicaron que el tratamiento sistémico con corticoides sistémicos se asociara con readmisión. Los subanálisis de los datos estratificados según la recepción de β-agonistas indicaron que los corticoides se asociaron con mayores probabilidades de readmisión entre aquellos pacientes que no recibieron terapia concomitante con β-agonistas.

Costos
En general, la mediana del costo para los pacientes que fueron ingresados al hospital con NAC fue de 4.719 dólares (RIC: $ 2.748 - $ 10.961). Entre los pacientes que recibieron corticoides, el costo promedio fue de $ 4.440, mientras que entre los que no recibieron, fue de 4.941 dólares (p < 0.001, test de Wilcoxon). Los costos fueron más bajos entre los pacientes que recibieron  tratamiento con corticoides, según los resultados del subanálisis de los datos estratificados de acuerdo a la edad. En el subanálisis de datos estratificados de acuerdo al uso de  β-agonistas, los corticoides se asociaron con un mayor costo entre los pacientes que no recibieron β-agonistas, y con un costo más bajo entre los pacientes que si los recibieron.

Discusión
En este estudio multicéntrico los autores examinaron el papel del tratamiento adyuvante con corticoides sistémicos en niños hospitalizados con NAC. El tratamiento complementario con corticoides se utilizó comúnmente para tratar a los niños con NAC, aunque su utilización varió considerablemente entre los hospitales participantes. El uso de corticoides en la NAC no se limitó a pacientes que recibieron concomitantemente tratamiento con β-agonistas. Los autores también hallaron que la terapia complementaria con corticosteroides sistémicos se asoció con una estadía hospitalaria más corta en el subconjunto de pacientes que recibieron concomitantemente β-agonistas. Por el contrario, entre aquellos pacientes que no recibieron β-agonistas, los corticoides sistémicos se asociaron con una internación más prolongada y con mayores probabilidades de readmisión. Si la administración de β-agonistas se considera como un indicador de la presencia de sibilancias, los resultados de los autores sugieren que entre los pacientes ingresados con diagnóstico de NAC, sólo aquellos con sibilancias agudas como síntoma de presentación se benefician con la terapia adyuvante con corticoides sistémicos.

Se halló una variación significativa en el uso de corticoides para la NAC a través de los distintos hospitales. La mayor gravedad de la enfermedad y el requerimiento de β-agonistas influyeron parcialmente en esta variación. Es probable que la variación en el uso de corticoides entre hospitales refleje la falta de consenso en el tratamiento óptimo de niños hospitalizados con NAC. Las diferencias culturales institucionales también pueden conducir a variabilidad. Son necesarios estudios randomizados para aclarar el papel del uso complementario de corticoides en el tratamiento de la neumonía infantil, para determinar los procedimientos que puedan reducir esta variación en la práctica y optimizar el cuidado de los niños internados con NAC.

Las citoquinas séricas están elevadas en los niños con NAC, pero su expresión puede ser inhibida por los corticoides sistémicos. En este estudio multicéntrico de niños hospitalizados con NAC, los autores hallaron que el tratamiento complementario con corticoides sistémicos se asoció con una internación más corta entre los niños que recibieron concomitantemente terapia con β-agonistas. Estos efectos se mantuvieron incluso después del ajuste para el tratamiento antibiótico empírico. Los resultados de los autores tienen importantes implicancias clínicas. Es posible que los beneficios del uso complementario de corticoides dependa en parte o exclusivamente del patógeno infectante. Los virus y los patógenos bacterianos atípicos, tales como M. pneumoniae, causan inflamación difusa de la vía aérea inferior así como cambios en la respuesta de la vía aérea. Como consecuencia, la presencia de sibilancias es común en la NAC causada por virus y bacterias atípicas pero poco común en la NAC causada por patógenos bacterianos típicos, tales como Streptococcus pneumoniae. El beneficio del tratamiento con corticoides observado entre los pacientes que recibieron un β-agonista, un grupo con posibilidades de tener sibilancias en el examen clínico, podría estar relacionado con el tratamiento de la inflamación local y de la hiperreactividad de la musculatura lisa inflamatoria local inducida por la infección. Por el contrario, la mitigación de la respuesta de las citoquinas sistémicas y el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal relativa, mecanismos beneficiosos propuestos en estudios en pacientes adultos, pueden ser menos importantes en los niños, que tienen tasas más bajas de complicaciones sistémicas (por ejemplo, sepsis) y  de muerte que los adultos con NAC. El tiempo del tratamiento con corticoides en relación al inicio de los síntomas, que no pudo ser evaluado en este estudio, también puede ser importante, porque los beneficios de los corticoides en modelos animales de infección fueron mayores en las primeras etapas de la inflamación pulmonar.

El tratamiento sistémico complementario con corticoides se asoció con una mayor duración de la internación y una mayor probabilidad de readmisión entre los pacientes que no recibieron terapia con β-agonistas. Es sabido que los corticosteroides  influyen en muchos aspectos de la respuesta inmune del huésped. Es posible que la afectación de la respuesta inmune del huésped asociada a los corticoides llevara a un retraso en la recuperación de los niños con neumonía bacteriana. También es posible que los corticoides sistémicos se asociaran con efectos adversos, tales como infecciones nosocomiales, hipertensión,  e hiperglucemia, con prolongación de la hospitalización. Alternativamente, los corticoides pueden haber sido administrados preferentemente en niños más gravemente enfermos (es decir, confusión por indicación), que puede haber llevado a la subestimación de los beneficios potenciales de los mismos.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, debido a que no hay códigos diagnósticos de alta del CIE-9  específicos para la NAC, es posible que los autores incluyeran pacientes con exacerbación de su asma en lugar de NAC. Los autores minimizaron tales errores de clasificación utilizando un algoritmo de códigos diagnósticos de alta del CIE-9 previamente validado  para identificar a los niños con NAC, que incluyó sólo a los niños que recibieron un antibiótico en el primer día de hospitalización, y excluyó a los pacientes con alto riesgo de bronquiolitis (es decir, los menores de 1 año de edad). Los autores dirigieron la posibilidad de que los niños con sibilancias tuvieran asma en lugar de NAC mediante el ajuste para hospitalizaciones previas por asma y por estratificación del análisis en base a la recepción o no recepción de β-agonistas.

Una segunda limitación es que pudieron haber existido factores de confusión no medidos o residuales para la indicación de terapia adyuvante con corticoides en relación con la presentación clínica, en términos de gravedad de la enfermedad y presencia o ausencia de sibilancias. Estos factores de confusión podrían haber influido en los resultados obtenidos en dos formas dispares. Los autores esperaban que los pacientes que recibieron tratamiento corticoideo estuvieran más enfermos que los pacientes que no los recibieron. Se incluyeron variables asociadas a una mayor severidad de la enfermedad (como por ejemplo admisión en la UCI) en el score de propensión y por separado, como covariables en el análisis multivariado.

Debido a que se halló una asociación entre el tratamiento adyuvante con corticoides y la duración de la internación, es posible que el beneficio del tratamiento corticoideo sea incluso mayor que el encontrado en este estudio. Los autores también consideraron que los niños con episodios previos de sibilancias y aquellos con sibilancias en la presentación serían más tendientes a recibir y beneficiarse con los corticosteroides. Por lo tanto, se incluyeron variables asociadas con una historia de enfermedad reactiva de la vía aérea en el score de propensión y en el análisis multivariado. En suma, se estratificó el análisis según la recepción o no de tratamiento con  β-agonistas, que debería haber servido como una aproximación razonable para las sibilancias agudas.

Una tercera limitación fue que los autores han sido capaces de registrar solo los reingresos que ocurrieron en el mismo hospital que la admisión índice. Por lo tanto, para cualquier paciente con NAC que fue readmitido y presentado en un hospital no incluido en la base de datos del SISP, los datos no aparecen en los registros, y entonces la readmisión no es tenida en cuenta. Por lo tanto, es posible que el verdadero número de reingresos por NAC fuera mayor que el que se presentó en este estudio. Por último, el impacto del tratamiento complementario con corticoides en otros importantes resultados tales como progresión de la enfermedad y  desarrollo de complicaciones asociadas a la neumonía tales como empiema, no pudo ser evaluado en este estudio.

Conclusiones
En este estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico se halló que el tratamiento adyuvante con corticoides sistémicos se asoció con una duración más corta de internación en general, con especial beneficio entre los pacientes que  también recibieron tratamiento concomitante con β-agonistas. Entre los pacientes que no recibieron tratamiento con broncodilatadores, la terapia con corticoides sistémicos se asoció con una estadía hospitalaria más prolongada y reingresos más frecuentes. Los resultados de los autores no apoyan  el uso rutinario de corticoides en el tratamiento de niños con NAC. Estos resultados también tienen implicaciones importantes para el diseño de futuros clínicos ensayos, en particular en lo que respecta a la planificación del tamaño de la muestra y estudios de cohorte. Debido a que la práctica de prescripción de corticoides complementarios en niños con NAC es frecuente y muy variable, se justifica la realización de un estudio randomizado para permitir la evaluación de cuál población pediátrica puede beneficiarse con el tratamiento con corticoides sistémicos.

Comentario: En el estudio presentado previamente, los autores hallaron que el uso complementario de corticoides sistémicos puede ser útil en el tratamiento de la neumonía adquirida de la comunidad, en términos de menor duración de la internación, principalmente en aquellos pacientes que reciben concomitantemente β-agonistas si bien no apoyan su uso rutinario en niños. La diversidad de prácticas clínicas entre los servicios de salud, como así también la historia personal del paciente, la evolución de la enfermedad y el patógeno involucrado en el cuadro infeccioso, entre otros, hacen necesaria la realización de nuevos estudios para evaluar la real utilidad del tratamiento con corticoides en la neumonía adquirida de la comunidad, y reconocer aquella población pediátrica que puede verse beneficiada con esta terapia coadyuvante.

Dres. Anna K. Weiss, Matthew Hall, Grace E. Lee, Matthew P. Kronman, Seth Sheffler-Collins and Samir S. Shah


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