Talla baja idiopática y hormona de crecimiento


Es un diagnóstico de exclusión, con una alta prevalencia en la población general y que está por encima del 50% de los pacientes derivados para estudio de talla baja a las consultas de Endocrinología Pediátrica.



Podemos llamar endocosmetología a la práctica del uso de agentes biológicos, por otra parte indicados como terapia de reemplazamiento, como intervención farmacológica en situaciones fisiológicas para propósitos puramente cosméticos1.

Definición de talla baja idiopática
La talla baja idiopática (TBI) es una descripción clínica más que una enfermedad. Dentro de la descripción de TBI se agrupan una serie de entidades clínicas de etiología desconocida que tienen en común un retraso crónico de crecimiento. Incluye a un grupo heterogéneo de individuos cuya estatura está por debajo de 2 desviaciones estándar (DS) y en los que no ha podido demostrarse ninguna enfermedad general, endocrina o metabólica. Por lo tanto, es un diagnóstico de exclusión, con una alta prevalencia en la población general y que está por encima del 50% de los pacientes derivados para estudio de talla baja a las consultas de Endocrinología Pediátrica. El diagnóstico en muchos casos dependerá de nuestra capacidad diagnóstica y la prevalencia puede ser aún mayor.

Aunque de entrada en la definición se incluyen los niños con talla inferior a 2 DS (casi inferior al percentil 3), un reciente consenso de la Growth Hormone Research Society propone que, además de la talla del momento, se incluya en la definición que dicha altura sea inferior en 2 DS a la media parental o que la predicción de talla adulta esté por debajo de 2 DS2. En este mismo sentido se manifiesta una reciente revisión de un comité de expertos españoles3. Los autores opinan que el retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD) debería ser excluido de la TBI, ya que su talla adulta es normal. Sin embargo, es difícil emitir el diagnóstico de esta entidad antes del fin del crecimiento y, en muchas ocasiones, se asocia a talla baja familiar, que, por otra parte, constituye la inmensa mayoría de los pacientes que se diagnostican de TBI a partir de los 9-10 años de edad.

¿Cómo se realiza el diagnóstico de talla baja idiopática?
Ya he comentado que, en sí misma, la TBI no es una entidad patológica y que para incluir a un paciente hemos de descartar las causas conocidas que causan una talla baja. No es el tema de este editorial, aunque sí me gustaría pararme en el diagnóstico de la deficiencia de hormona del crecimiento (GH).



La valoración bioquímica de la secreción de GH es difícil, ya que esta hormona se segrega de forma pulsátil fundamentalmente durante el sueño y con una vida media muy corta. Por otra parte, el rango de defectos del eje GH-IGF-I (factor de crecimiento tipo I) representa un continuo que va desde la deficiencia grave a la resistencia4. De forma práctica, se valora la secreción de GH con la respuesta "negativa" (inferior a 7-10 ng/ml) a dos pruebas de estímulo (ejercicio, clonidina, glucagón, insulina, l-dopa, arginina, etc.). A estas pruebas se asocian la determinación de IGF-I, IGFBP3, estudios de imagen (resonancia magnética), estudios genéticos,etc. La sensibilidad y especificidad de estas pruebas son muy bajas, especialmente en el caso de la deficiencia aislada de GH (sobrediagnosticada) y en la mayoría de los casos de talla baja con retraso puberal (RCCD). Los límites de corte para definir la deficiencia son arbitrarios y diferentes, según cada estímulo. También varían respecto a la edad, el estadio puberal, el estado nutricional, el tipo de ensayo utilizado, etc.

Ante esta situación, algunos autores propugnan prescindir de las pruebas de estímulo para GH y basarse más bien en la talla y velocidad de crecimiento del niño (parámetros auxológicos). Una vez se han descartado las patologías más frecuentes y realizado las pruebas hormonales precisas (que descarten deficiencias graves o múltiples), han comprobado que la respuesta, en los dos primeros años, no depende del resultado de GH ante diversos estímulos5. En estos casos, la valoración de la respuesta corta al tratamiento (6-12 meses) podría constituir una herramienta útil para discriminar a los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con GH. Muchos de de estos pacientes estarían incluidos en la denominación de TBI o deficiencia aislada de GH (dependiendo de las pruebas y valores de corte usados para definirla).

¿Por qué considerar la talla baja idiopática como una entidad patológica?
Hay poca evidencia de que la talla baja tenga un efecto negativo sobre el funcionamiento psicosocial. Aunque algunos se quejan de problemas escolares, generalmente rechazo e incluso acoso (bullying), dificultad para participar en deportes, etc. Pero, sin embargo, la talla baja en sí no puede ser considerada como la causa de estos trastornos. Ocurre, en general, que la manifestación de estos problemas la refieren los padres, cuando, por otra parte, los niños muestran una puntuación normal en los cuestionarios de autoestima y de áreas psicosociales. También es cierto que los chicos que se refieren a las consultas son una muestra quizá diferente de la población general de niños con talla baja.

Algunos estudios han mostrado que los niños con talla baja sin otra patología tienen unos resultados académicos y en el coeficiente de inteligencia en límites bajos de la normalidad, además de un discreto aumento del porcentaje de hiperactividad. Estas revisiones sistemáticas no definen la conexión entre la altura y estas leves deficiencias, y aclara que no hay evidencia de que el tratamiento del problema del crecimiento con GH las resuelva6. El escaso número de estudios y tamaño de la muestra limita las conclusiones.

Tratamiento con GH de la taIla baja idiopática
Si nos planteamos tratar a un niño con TBI, hemos de tener claro que el objetivo principal es aumentar su calidad de vida a través de un aumento de su estatura, evitando efectos secundarios que repercutan sobre su salud. Si bien hemos comentado que la mayoría de los niños con TBI no manifiestan alteraciones de funcionamiento psicosocial y que el tratamiento con GH no mejora estos aspectos, cabe la posibilidad de que un subgrupo de estos niños con mayor pérdida de talla podría estar más afectado y quizás mejorar con el tratamiento.

La GH se utiliza hace casi 60 años en deficiencia aislada o combinada de la hormona, en los síndromes de Turner y Prader-Willi, insuficiencia renal crónica, pequeños para su edad gestacional (PEG) y defectos moleculares del gen SHOX7. La eficacia es variable según el diagnóstico, edad del paciente, dosis, etc. En cualquier caso, se asume una mejoría relevante cuando la talla adulta aumenta una DS sobre la esperada. Esta mejoría supone ganar entre 6 y 7 cm en talla adulta. Esta asunción se ha realizado por acuerdo, sin demostrar en la mayoría de los casos una mejor calidad de vida. Hay poca duda en tratar a deficiencias graves como terapia sustitutiva (teniendo en cuenta las dificultades diagnósticas reflejadas con anterioridad) y algunas más en las que el objetivo es la mejoría de la composición corporal, como en el síndrome de Prader-Willi.

En el año 2003 la FDA aprueba el uso de GH en pacientes con TBI, basándose exclusivamente en motivos auxológicos (talla inferior a –2,25 DS). Después de ocho años, ni la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ni el Ministerio de Sanidad han aprobado esta indicación en Europa ni en España.

La dosis utilizada es algo mayor en relación con la indicación de deficiencia y, además, se podría incrementar en el caso de mala respuesta (ganancia de velocidad de crecimiento inferior a 0,3 DS en el primer año). La ganancia de talla adulta osciló entre 3 y 4 cm cuando se compararon con grupos control (históricos o no), según la reciente revisión sistemática deBritish Medical Journal8 (valorada críticamente en Evidencias en Pediatría9). Es cierto que estudios a corto plazo (dos años) con edades de inicio más tempranas parecen lograr mayores aumentos de talla (alrededor de 6-7 cm). Sin embargo, es preciso esperar a llegar a la talla adulta, ya que en muchos estudios se ha demostrado un crecimiento espontáneo de los grupos control y, con ello, una disminución de la ganancia prevista.

El análisis de la eficacia pone de manifiesto un efecto medio sobre talla adulta poco relevante. Sin embargo, un análisis minucioso revela una dispersión amplia de los resultados, con pacientes buenos y malos respondedores. Estos datos confirman la heterogeneidad etiológica y fisiopatológica de los pacientes que se incluyen en la TBI. Se incluyen pacientes con diagnóstico final de RCCD (que no deberían ser incluidos) con los mejores resultados, ya que su talla adulta espontánea es normal; pero también se incluyen pacientes con talla baja familiar típica, cuya talla adulta genética es poco modificable.

Sería aconsejable estudiar, bajo ensayo clínico, la eficacia del fármaco en un grupo de pacientes con TBI extrema (quizás con talla inferior a –2,5 o a –3 DS), mal pronóstico de talla adulta (inferior a –2,5 DS), edades tempranas y sin enfermedades conocidas, para valorar la eficacia y relevancia del efecto en estos pacientes en los que se presume una mayor repercusión psicológica.

Hasta la fecha, el uso de GH en pacientes con TBI parece seguro, al menos mientras se está administrando el tratamiento. Estudios internacionales postcomercialización y ensayos controlados con placebo así lo han demostrado. Sin embargo, el tiempo de seguimiento es muy limitado, las dosis están fijadas previamente y pueden ocurrir potenciales conflictos de intereses.

Las dosis altas (por encima de 60 µg/kg/día) pueden producir una aceleración inapropiada de la edad ósea, adelantar el inicio de la pubertad y el cierre epifisario con disminución de la talla adulta en pacientes con TBI. Por lo tanto, hay un límite en el aumento de la dosis buscando una mayor eficacia. Sin embargo, la mayor preocupación no está en los efectos a corto plazo, sino en las consecuencias a posteriori. El estudio Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe (SAGhE )10 es un estudio epidemiológico prospectivo observacional realizado en ocho países europeos sobre los efectos a largo plazo del tratamiento con GH. El estudio espera reclutar 30 000 pacientes y está previsto que finalice en mayo de 2012, cuando se presentaran los resultados.

En diciembre de 2010, la FDA publica una alerta llamando a la atención sobre resultados preliminares del estudio SAGhE (en Francia), que muestran un discreto aumento de mortalidad cardiovascular en pacientes que fueron tratados tiempo atrás con GH y diagnosticados de deficiencia, PEG o TBI. La Agencia recomienda continuar con los tratamientos bajo las indicaciones y las dosis indicadas, ya que el aumento de la mortalidad tuvo lugar en pacientes que habían sido tratados fuera de indicación y/o con dosis elevadas.

En este momento, la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica emite un comunicado en el que aclara estas informaciones y da recomendaciones sobre el uso de GH:

La utilización de la hormona de crecimiento en España está restringida a hospitales y controlado por diferentes comités autonómicos en base a las recomendaciones de la EMA.

El tratamiento con la hormona de crecimiento es prescrito por los servicios de Endocrinología Pediátrica o de Endocrinología, por profesionales expertos en el estudio de patologías del crecimiento, que siguen las recomendaciones internacionales sobre el uso de dicha hormona, tanto en el diagnóstico como en la dosis utilizada.

En los diferentes estudios observacionales de seguimiento de estos pacientes no se han observado efectos adversos graves ni aumento de la mortalidad.

Debido a que los resultados del estudio SAGhE son preliminares y su finalización está prevista para finales de mayo del año 2012, se hace preciso esperar a disponer de los mismos y a los resultados de nuevos estudios.

Por todo ello, no se puede recomendar el uso de GH fuera de las indicaciones oficiales y científicamente consideradas, salvo en estudios de investigación en ensayos clínicos.

Otro tema importante que debe considerarse son los costes del tratamiento. Aunque pueden variar y su tendencia es a disminuir, el coste del tratamiento de la TBI en EE. UU. es aproximadamente de 50 000 dólares por pulgada, lo que equivale a unos 14 000 euros por cm ganado. El número de niños a tratar podría ser muy elevado (alrededor de un 1% de la población) y el coste en países con sistemas de salud públicos se haría inalcanzable.

Recomendaciones
En la actualidad, el tratamiento de la TBI no es una indicación admitida por el Ministerio de Sanidad, pero sí es posible realizarlo a cargo del paciente a través del uso compasivo, por lo que las recomendaciones podrían ser útiles a efectos prácticos.

Tras la revisión sistemática8 y su revisión crítica, que se presentan en este número de Evidencias en Pediatría9, parece que los resultados muestran poca eficacia y que los estudios observacionales sobre efectos adversos a largo plazo aún son insuficientes en esta indicación. Sin embargo, también resulta evidente que las pruebas de estímulo para GH no delimitan claramente aquellos pacientes deficitarios de los normales y que, en algunos casos, los datos auxológicos tienen un valor predictivo de respuesta semejante.

En este sentido, necesitamos unas pruebas diagnósticas (hormonales, moleculares y de imagen) que permitan mejorar nuestros diagnósticos en la población con talla baja, antes de iniciar un tratamiento con un factor de crecimiento tan potente como la GH. Mientras tanto, y repitiendo las recomendaciones anteriores, la terapia en niños con TBI y otras etiologías fuera de indicación debe realizarse dentro de protocolos de investigación.


Dr. López Siguero JP.



El rastreo de los niveles de vitamina D sería util en los pacientes con vitiligo


En el vitiligo vulgar, los niveles muy bajos de vitamina D se asocian con la presencia de otras enfermedades autoinmunes; por ende, parece razonable en estos pacientes el rastreo de los niveles de la vitamina.



Introducción
Alrededor del 1% de la población de los EE.UU: presenta vitiligo vulgar (VV), un trastorno de naturaleza autoinmune. Habitualmente, el vitiligo se asocia con otras enfermedades de patogenia inmune, entre ellas, hipotiroidismo e hipertiroidismo, diabetes y síndrome de Sjögren. Algunas enfermedades autoinmunes –artritis reumatoidea, diabetes y esclerosis múltiple– parecen estar vinculadas con una deficiencia de vitamina D. En cambio, se conoce poco acerca de la relación entre el estado vitamínico y el VV. 

La vitamina D ejerce numerosas funciones sobre el sistema inmunitario innato y adquirido; de hecho, los linfocitos B y T, las células dendríticas y los macrófagos expresan receptores para la vitamina D. Más aún, los análogos de la vitamina D representan agentes tópicos útiles para el tratamiento de algunas afecciones cutáneas autoinmunes, por ejemplo psoriasis y VV. Un estudio confirmó la eficacia del calcipotrieno tópico en combinación con corticoides en los niños con VV. 

En este trabajo, los autores analizaron la posible asociación entre la deficiencia de vitamina D y el VV.



Métodos
Se incluyeron pacientes con VV asistidos en una clínica de enfermedades de la piel de Nueva York, entre 2007 y 2008. Se excluyeron los pacientes que recibían suplementos de vitamina D por vía oral y aquellos con alergia a los productos lácteos. En 45 sujetos se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D). Los pacientes brindaron información acerca de la cantidad de derivados lácteos y de los suplementos que consumían por día. Quince sujetos refirieron una ingesta de alrededor de 200 UI de vitamina D y 30 consumían 100 UI o menos. La ingesta diaria de vitamina D no fue un factor predictor significativo de los niveles séricos ni de la presencia de enfermedades autoinmunes. 

Se tuvieron en cuenta las características demográficas, raza, antecedentes de vitiligo, ingesta diaria de vitamina D y antecedentes personales y familiares de trastornos autoinmunes. Se consideró el fototipo cutáneo según el modelo propuesto por Fitzpatrick y la superficie corporal afectada. Se aplicaron modelos de variables únicas y múltiples para determinar la asociación entre la concentración insuficiente de 25(OH)D (por debajo de 30 ng/ml), así como la edad, el sexo, el grupo étnico, el tipo de piel, el momento del año en el que se efectuó la determinación de la vitamina, el inicio de la enfermedad, los antecedentes de trastornos autoinmunes y la superficie corporal afectada. También se analizó la relación entre los niveles muy bajos de 25(OH)D (por debajo de 15 ng/ml) y las variables restantes. Se calcularon los odds ratio (OR) para todos los factores evaluados.



Resultados
La muestra de estudio abarcó 45 sujetos de 2 a 71 años (22.6 años en promedio), con todos los tipos de piel. En el 53%, se habían valorado los niveles de vitamina D menos de 3 meses antes (VV de diagnóstico reciente). El 95.6% de los casos tenían compromiso generalizado: lesiones bilaterales y distribución simétrica en las localizaciones características –áreas periorificiales, superficies extensoras de las extremidades y sobre las articulaciones–. La falta de pigmentación se clasificó en tres grupos según la superficie cutánea afectada: 1% al 5% del área de superficie corporal (ASC); 6% al 19% del ASC y más del 20% del ASC (57.8%, 20% y 22.2%, respectivamente). Quince pacientes presentaban uno o más trastornos autoinmunes, entre ellos, tiroiditis autoinmune y lupus eritematoso sistémico. El 51% refirió antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes. 

El 62% de las determinaciones de vitamina D se realizaron durante los meses de verano. Las concentraciones séricas de vitamina variaron entre 7 y 52 ng/ml (23.5 ng/ml en promedio), con una distribución bimodal: el primer y el segundo pico fueron de 18 ng/ml y 31 ng/ml, respectivamente. 

Según los niveles de vitamina D se establecieron tres grupos de pacientes: el 31.1% tenía valores normales (por encima de 30 ng/ml); el 55.6% presentaba insuficiencia vitamínica (menos de 30 ng/ml) y el 13.3% tenía niveles muy bajos, inferiores a 15 ng/ml. Debido a que no se registraron diferencias significativas en la concentración vitamínica según el mes, todas las valoraciones se analizaron en forma conjunta.

En los modelos de variables únicas se aplicaron dos umbrales diferentes de 25(OH)D: 30 ng/ml (insuficiencia) y 15 ng/ml (concentración muy baja). Al considerar el primer umbral se comprobó que la insuficiencia de vitamina D se asoció con el fototipo de piel (OR: 1.76); en cambio, no se vinculó con la edad, el sexo, el grupo étnico, la estación del año en la que se realizó la determinación, la presencia de otras enfermedades autoinmunes, el vitiligo de inicio reciente o la superficie corporal afectada. Por cada unidad de incremento en el tipo de piel de la clasificación Fitzpatrick, el riesgo de insuficiencia de 25(OH)D aumentó 1.76 vez. 

Los niveles muy bajos de vitamina D (por debajo de 15 ng/ml) se asociaron con otras enfermedades autoinmunes (OR: 10.0) pero no con el fototipo de piel, la edad, el sexo, la raza, la estación del año, el antecedente familiar de vitiligo o de trastornos autoinmunes, la enfermedad de inicio reciente y el ASC. Los datos sugieren que los niveles muy bajos de 25(OH)D (inferiores a 15 ng/ml) permitirían identificar a los pacientes con más riesgo de presentar otras enfermedades autoinmunes. 

En los modelos posteriores de regresión logística, las enfermedades autoinmunes concomitantes se asociaron con concentraciones muy bajas de vitamina D (OR: 10) e inversamente con una edad menor (OR: 0.04); en cambio, no se vincularon con la insuficiencia vitamínica (niveles por debajo de 30 ng/ml). Las asociaciones con los niveles muy bajos de 25(OH)D y la relación inversa con la edad menor (1 a 9 años y 10 a 19 años) persistieron en el modelo de variables múltiples: OR de 20.04, 0.06 para el grupo de 1 a 9 años y 0.08 para el grupo de 10 a 19 años. Es decir, cuanto más joven fue el paciente, menor fue la probabilidad de tener alguna otra enfermedad autoinmune.



Discusión 
La concentración de 25(OH)D en los pacientes con VV tiene una distribución bimodal: una población tiene niveles normales, mientras que otro grupo presenta insuficiencia o deficiencia de la vitamina. Este es el primer trabajo que demostró la reducción progresiva en la concentración de 25(OH)D en relación con el aumento del fototipo de piel según la clasificación de Fitzpatrick (IV a VI). Coincidentemente, algunos estudios previos revelaron que los pacientes de raza negra tienen niveles más bajos de 25(OH)D que los sujetos de raza blanca. La mayor edad también se asoció con niveles más bajos de la vitamina. De hecho, en la cohorte evaluada en esta ocasión se observó una concentración baja de vitamina D en los pacientes de 3 años o más, que siguió en descenso en las décadas siguientes de la vida. Las observaciones en conjunto han motivado nuevas recomendaciones por parte de la American Academy of Dermatology y de la American Academy of Pediatrics acerca del aporte de calcio y de vitamina D. 

La reducción de los niveles de vitamina D en relación con la edad podría participar en la aparición de trastornos autoinmunes. Los pacientes con estas enfermedades presentaron con mayor frecuencia niveles muy bajos de 25(OH)D. Por el momento se desconocen los mecanismos por los que la deficiencia de la vitamina D afecta la regulación del sistema inmunitario; los estudios futuros serán de gran ayuda para comprender mejor si la concentración baja de la vitamina incrementa el riesgo de aparición de trastornos autoinmunes o si en el contexto de estas alteraciones aumenta el consumo de vitamina D. Cualquiera sea el caso, la determinación de los niveles séricos de esta sustancia podría ser útil. 

Se requiere mayor información para establecer la relación entre los polimorfismos del receptor de vitamina D y la actividad de la enfermedad en los pacientes con VV, el papel de la ingesta de la vitamina en la prevención de enfermedad en los miembros de familias susceptibles y la utilidad del aporte de vitamina D en el control a largo plazo del VV, concluyen los expertos.


Dres. Silverberg J, Silverberg A, Malka E, Silverberg N
 



Stents metálicos autoexpandibles como un puente a la cirugía en el cáncer colorrectal oclusivo


El objetivo de este estudio fue evaluar el éxito clínico y la sobrevida a largo plazo en los casos de inserción de un stent metálico autoexpandible en pacientes obstruidos con cáncer colorrectal potencialmente curable.



Introducción
Alrededor del 14% de los pacientes con cáncer colorrectal consultan por una emergencia quirúrgica aguda [1]. Las principales indicaciones para la cirugía de emergencia son la obstrucción del intestino grueso, perforación o hemorragia. Esos pacientes tiene un pobre resultado porque las tasas de morbilidad y mortalidad son elevadas [1], las tasas de resección y resección curativa bajas y la sobrevida a largo plazo mucho menor que en los pacientes admitidos electivamente [2,3].

Desde la introducción de los dispositivos de stent metálico autoexpandible (SMAE) en la década de 1990, algunos pacientes con una emergencia por obstrucción intestinal han sido tratados con un SMAE, para restaurar la permeabilidad intestinal. La opción del SMAE permite una estadificación posterior del tumor precisa. En algunos pacientes con enfermedad diseminada o incurable, la inserción de un SMAE puede servir como un tratamiento paliativo definitivo. No obstante, en los pacientes con cáncer colorrectal potencialmente curable, el uso del SMAE permite una cirugía electiva, presumiblemente con mejor morbilidad y mortalidad. La depleción de volumen y el trastorno metabólico vistos en pacientes con obstrucción intestinal aguda, pueden ser optimizados por un SMAE combinado con restitución de fluidos, electrolitos y nutrientes. El stent brinda también la oportunidad de administrar terapia neoadyuvante (cuando es necesaria) para mejorar los resultados oncológicos.

Varias publicaciones han reportado un resultado favorable después de la inserción de un SMAE en el cáncer colorrectal obstructivo, aunque la mayoría de ellos sólo estudiaron la tasa de éxito, el desempeño técnico y los resultados a corto plazo [4-6]. Se pueden producir, al menos, perforaciones subclínicas durante el procedimiento de inserción y se ha demostrado que la inserción de un SMAE puede llevar a la presencia de células tumorales en la circulación periférica [7]. En los pacientes que tienen un SMAE como un puente para la cirugía, el stent (sus bordes) puede ser visible durante la operación programada, a causa de una perforación tumoral subclínica previa. El impacto a largo plazo de esos eventos es desconocido. En la actualidad, hay sólo 2 reportes pequeños de sobrevida a largo plazo después de la inserción de un SMAE como puente a la cirugía, en pacientes con cáncer colorrectal obstructivo potencialmente curable [8.,9]. Están en marcha ensayos controlados y randomizados comparando la eficacia de la inserción de un SMAE versus la cirugía inmediata en la obstrucción por cáncer colorrectal [10,11].

El objetivo de este estudio fue evaluar el éxito clínico y la sobrevida a largo plazo de la inserción de un SMAE como un puente a la cirugía, en pacientes consecutivos con cáncer colorrectal potencialmente curable, que se presentan con una obstrucción aguda. Los objetivos específicos fueron estudiar la tasa de éxito de la inserción del SMAE, evaluar el resultado clínico a corto plazo, incluyendo la necesidad de reintervención y determinar la tasa de mortalidad acumulativa a 30 días y la sobrevida global.



Métodos
La base del estudio comprendió a todos los pacientes con cáncer colorrectal que habían tenido un procedimiento de inserción de SMAE por obstrucción intestinal aguda en el Departamento P de Cirugía del Aarhus University Hospital, entre enero de 2004 y agosto de 2007. Sólo los pacientes con cáncer colorrectal potencialmente curable fueron incluidos en este análisis retrospectivo, esto es, pacientes adecuados para la cirugía y sin metástasis a distancia.

El Departamento es un centro primario y terciario de derivación para pacientes con enfermedades colorrectales agudas y electivas. El área de admisión primaria cubre aproximadamente 350.000 habitantes para las admisiones electivas y 450.000 habitantes para las admisiones agudas. Tradicionalmente, la mayoría de los procedimientos endoscópicos colorrectales son realizados por cirujanos. De acuerdo con la política departamental, todas las operaciones colorrectales agudas y la mayoría de los intentos de SMAE, son realizadas o supervisadas por cirujanos colorrectales. La inserción de SMAE fue introducida en el departamento en el año 2003. La estrategia de tratamiento para los pacientes con obstrucción intestinal aguda localizada entre el ano y el ángulo derecho del colon fue la inserción de un SMAE en todos aquellos sin signos de perforación. De otra manera, esos pacientes habrían sido sometidos a una cirugía de urgencia. La obstrucción intestinal no fue definida exactamente, pero incluyó una combinación de ausencia de pasaje de gases y heces, dolor abdominal y dilatación intestinal en la tomografía computada (TC). Después de la inserción del SMAE, a los pacientes con cáncer colorrectal potencialmente curable se les ofreció una resección electiva. El cáncer colorrectal fue diagnosticado por endoscopía y verificado histológicamente; las metástasis a distancia fueron descartadas mediante TC de tórax y abdomen.

Se revisaron las listas diarias de operaciones (de todos los procedimientos electivos, agudos o intentos efectuados en el quirófano) para identificar todos los procedimientos de SMAE potencialmente elegibles: exámenes endoscópicos (sigmoideoscopía con o sin inserción de SMAE; colonoscopía con o sin inserción de SMAE) y todas las operaciones colónicas agudas (no planificadas) para asegurarse de incluir también a las inserciones fallidas de SMAE. La vasta mayoría de los procedimientos fueron exámenes diagnósticos endoscópicos para investigar hemorragias, anemias, etc. Todos los pacientes que fueron registrados en la lista de procedimientos de quirófano como potencialmente elegibles para SMAE, fueron investigados en el Patient Administrative System (PAS) para controlar si el procedimiento señalado para una fecha determinada, registraba un intento de inserción de SMAE. Los registros médicos de todos los pacientes en los que se efectuó o se intentó la inserción de un SMAE fueron revisados.

Colocación del stent
Todas las inserciones de SMAE fueron realizadas en la sala de operaciones, bajo anestesia general o sedación consciente. Los pacientes fueron colocados en posición supina. Los stents fueron colocados utilizando una combinación de visualización endoscópica directa y fluoroscopía. Los stents usados fueron Wallstent™ enterales (Microinvasive Endoscopy, Boston Scientific, Natick, Massachusetts, EEUU), Wallflex™ colónicos (Microinvasive Endoscopy) y Niti-S™ colorrectales (Taewoong Medical, Seúl, Corea). A todos los pacientes se les efectuó una radiografía directa de abdomen después de la inserción del SMAE, para documentar la posición del stent. Nunca se realizó predilatación.

Datos de los registros médicos
Se recolectaron los siguientes datos: demográficos, puntaje de la American Society of Anesthesiologists, indicación para la colocación del SMAE, sitio de la obstrucción, éxito técnico y clínico de la inserción del SMAE, grado del cirujano que realizó la inserción, exámenes radiológicos pre y postoperatorios, complicaciones postoperatorias incluyendo perforación y reintervención, duración de la estadía hospitalaria, operaciones agudas (realizadas dentro de las 24 hs) o electivas (programadas) y resultado final oncológico (curativo o paliativo).

Origen de los datos
Antes de la revisión de los registros médicos, se usó el PAS para controlar si se había intentado la inserción del SMAE que estaba registrada en la lista de procedimientos. El PAS es un registro regional que fue establecido en 1977. Incluye información registrada bajo el número de identificación personal del paciente (un identificador único de 10 dígitos asignado a todos los residentes dinamarqueses por la Central Office of Civil Registration desde 1968) y es usado para recolectar información para el National Registry of Patients sobre las actividades hospitalarias, por ejemplo, procedimientos quirúrgicos realizados (codificados por los cirujanos) y hasta 20 diagnósticos de alta (codificados por médicos). La validez de los datos de los registros en alta [12,13]. Los datos de defunciones fueron recolectados de la Central Office of Civil Registration. Todos los pacientes estudiados fueron seguidos hasta su muerte o hasta el 1º de diciembre de 2009, lo que ocurriera primero.

Otras mediciones
El éxito técnico fue definido como la colocación precisa del SMAE con adecuada cobertura de la estenosis. El éxito clínico fue definido como descompresión y alivio de los síntomas obstructivos sin intervenciones ulteriores durante la estadía hospitalaria. La perforación fue diagnosticada en la cirugía, por examen radiológico o por autopsia. El puente a la cirugía fue definido como una cirugía electiva programada, independiente del tiempo entre la inserción del SMAE y la operación.

La mortalidad acumulativa a 30 días después de la inserción del SMAE y el puente a la cirugía estuvieron basados en las muertes dentro de los 30 días después de la colocación del SMAE y del puente a la cirugía, respectivamente. La mortalidad acumulativa a 30 días fue calculada sobre la base de intención de tratamiento (IT), sin tomar en cuenta el éxito técnico y clínico del intento de inserción; incluyó las muertes dentro de los 30 días después de los intentos exitosos o fallidos de inserción de un SMAE, de las cirugías de urgencia realizadas durante la espera para la operación electiva y de las cirugías programadas. De manera similar, la sobrevida después de la colocación de SMAE como un puente a la cirugía fue calculada en un análisis de IT independientemente del éxito de la inserción del SMAE y del momento de la cirugía.

Análisis estadístico
Las variables continuas son presentadas como medianas (rango). Los estimados de sobrevida, con intervalos de confianza de 95%, fueron calculados con el método de Kaplan-Meier. Los cálculos estadísticos fueron realizados con el programa SPSS, versión 8.0.2 (SPSS, Chicago. IL, EEUU).



Resultados
Se revisaron las notas operatorias de 1.835 pacientes elegibles para la inserción de un SMAE y se identificaron 80 pacientes con cáncer colorrectal, en los que se había intentado la inserción de un SMAE, por presentar una obstrucción intestinal aguda. El estudio incluyó 34 pacientes con cáncer potencialmente curable (Tabla 1). Los restantes 46 pacientes no llenaron los criterios de elegibilidad: 24 tenían metástasis a distancia detectadas antes o después del intento de colocación del SMA, 12 no eran aptos para la cirugía debido a severa comorbilidad o edad avanzada y 10 fueron derivados a su hospital primario para evaluación y tratamiento definitivos.


• TABLA 1: Características de los 34 pacientes que tuvieron la inserción de un stent por obstrucción intestinal ocasionada por un cáncer colorrectal

 N° de pacientes
Edad (años) 73 (42-94)
Relación hombre:mujer 16:18
Grado ASA
     I
     II
     III
     Desconocido 

4
12
3
15
Sitio del tumor
     Colon transverso
     Ángulo esplénico
     Colon descendente/sigmoides 

6
5
23
TC/Rx abdominal preoperatoria
     No
     Si 

1
33
Rx de colon por enema
     No
     Si 

16
18
Diámetro cecal (cm) 9,3 (6,0-15,0)
Inserción de SMAE
     Realizada o supervisada por cirujano colorrectal
     Duración del procedimiento (min)
     N° de stents usados
          1
          2
     Tipo de SMAE
          Wallstent™ enteral
          Niti-S™ colorrectal
          Walflex™ colónico
          Desconocido
     Éxito técnico del procedimiento 

31 (91,2)
35 (20-110)

33
1

11
4
6
13
34
Duración de la estadía hospitalaria (días)
3 (2-23)
Tasa de éxito técnico de la inserción del stent

La inserción exitosa del stent se logró en los 34 pacientes (tasa de éxito técnico del 100%). Treinta y uno de los 34 intentos de inserción fueron realizados o supervisados por un cirujano colorrectal.La información técnica adicional de los procedimientos de SMAE se resume en la Tabla 1.

Tasa de éxito clínico e intervenciones antes de la cirugía electiva
Cuatro pacientes tuvieron eventos que categorizaron al procedimiento como un fracaso clínico (tasa de éxito clínico del 88%). Un paciente con alivio insuficiente de los síntomas obstructivos, fue sometido a un intento no exitoso de un SMAE adicional 9 días después de la inserción primaria, por lo que requirió cirugía de urgencia. Dos pacientes tuvieron perforación tumoral y fueron sometidos a cirugía de urgencia, uno en el mismo día de la inserción del SMAE y el otro 5 días después de la colocación. Un paciente presentó una emergencia abdominal 3 días después de la inserción del stent y se identificó una perforación por estallido en el ciego en la laparotomía de urgencia. El fracaso clínico ocurrió igualmente en pacientes con tumores localizados en el colon transverso o en el ángulo esplénico (1 de 11) y en los ubicados en el colon descendente/sigmoide (3 de 23).

Tres pacientes tuvieron una resección electiva programada durante la estadía hospitalaria y fueron clasificados como teniendo un puente a la cirugía electiva. Por lo tanto, 27 pacientes tuvieron puesto un SMAE funcionante en su lugar al momento de ser dados de alta del hospital o de su fallecimiento; la media de su estadía hospitalaria fue de 3 días (Tabla 1).

Después del alta, dos pacientes necesitaron una reintervención quirúrgica mientras esperaban por la operación electiva. Uno experimentó una migración del SMAE y fue sometido a un intento no exitoso de reinserción, seguido de una resección electiva. El otro desarrolló una perforación del tumor 18 días después de la inserción del SMAE y requirió una cirugía de urgencia. La tasa global de perforación fue del 12% (4 de 34) y fue comparable entre los tumores ubicados en el colon transverso o en el ángulo esplénico (1 de 11) con los del colon descendente/sigmoides (3 de 23).

Un total de 5 pacientes tuvieron cirugía de urgencia después de la inserción del SMAE; sus detalles y resultados se resumen en las Tablas 2 y 3. Después de la operación, un paciente recibió antibióticos y medidas de soporte en la unidad de cuidados intensivos por peritonitis y sepsis, pero falleció dentro de los 30 días. Otros dos pacientes tuvieron complicaciones postoperatorias de las que se recuperaron: uno recibió antibióticos por fiebre prolongada y el otro tuvo una recuperación prolongada a causa de su pobre condición general.


 TABLA 2Características y datos operatorios de los pacientes que tuvieron cirugía colorrectal electiva y de los que tuvieron cirugía de urgencia después de la inserción del stent por obstrucción intestinal
 Puente electivo a la cirugía
(n = 29) 
Cirugía de emergencia
(n = 5)
Edad (años)73 (42-94)73 (51-84)
Relación hombre:mujer14:15 2:3

Tipo de cirugía
     Hemicolectomía derecha extendida
     Colectomía transversa
     Hemicolectomía izquierda
     Colectomía sigmoidea
     Resección de Hartmann
     Colectomía total + AIR
     Colectomía total + colostomía

1
4
9
11
2
1
1
 

1
0
0
0
1
1
2
 
Estado del SMAE al momento de la Cx
     En su lugar, sin anomalías
     Penetrado a través de la pared instest.
     Epiplón adherido al tumor
     SMAE fuera de lugar
 


20
1

6
2

 


2
3

0
0

 
AIR: anastomosis ileorectal. Cx: cirugía. Intest.: intestinal

• TABLA 3: Datos de resultados en los pacientes que tuvieron cirugía colorrectal electiva y de aquellos que tuvieron cirugía de urgencia después de la inserción del stent por obstrucción intestinal.

 Puente electivo a la cirugía (n = 29) Cirugía de emergencia
(n = 5)
Estadía hospitalaria después de la inserción del SMAE (días)4 (2-23) 3
Intervalo entre la inserción del SMAE y la cirugía (días)
 
35 (6-100) 6 (0-18)
Estadía hospitalaria después de la cirugía 7 (3-16)11 (8-32)
Complicaciones postoperatorias 33
Muertes dentro de los 30 días01
Estadio anatomopatológico del cáncer colorrectal
     Tumor
          pT3
          pT4
     Ganglios
          pN0
          pN1
          pN2 



15
14
14
8




3
2
3
1
1
 
Seguimiento alejado (meses) 34,7 (9,8-70,5)32,0 (0,3-52,3)
Resultados curativos 255
Sobrevida después de la inserción del SMAE (años) 
5,0 (3,3-6.6)
 
4,3 (0,5-4,8)
Puente electivo a la cirugía

En total, 29 pacientes tuvieron una resección electiva incluyendo los 3 pacientes que permanecieron en el hospital hasta la cirugía programada; sus características se muestran en las Tablas 2 y 3. La cirugía electiva fue realizada a una media de 35 días (rango 6-100 días) después de la inserción del SMAE. Un paciente esperó 100 días porque su diabetes y una enfermedad cardíaca grave diagnosticada después de la inserción del SMAE, tuvieron que ser estabilizadas antes de la operación. Ninguno de los 29 pacientes falleció dentro de los 30 días después de la cirugía. Tres desarrollaron complicaciones postoperatorias; uno tuvo una infección de la herida que requirió apertura y dos presentaron infecciones del tracto urinario.

Mortalidad acumulativa a 30 días
La tasa global de mortalidad a 30 días después de la colocación técnicamente exitosa del SMAE fue cero. De los 5 pacientes que tuvieron cirugía de urgencia, el único con una perforación por estallido falleció 7 días después a causa de una peritonitis. Por lo tanto, la tasa de mortalidad acumulativa a 30 días después de la inserción del SMAE  y de la cirugía fue del 3% (1 de 34).

Resultados
Veintiocho de los 34 pacientes estuvieron libres de una ostomía después de la cirugía. Las tasas de sobrevida a 2 y 3 años para los 34 pacientes con cáncer colorrectal potencialmente curable fueron del 85% (68 de 94) y del 74% (53 de 86), respectivamente, después de un seguimiento promedio de 33,7 meses, independientemente del resultado oncológico y del momento de la cirugía. La tasa media de sobrevida fue del 4,5 años (3,1 a 6 años).

Se logró un resultado curativo en 30 pacientes (88%) que no tuvieron evidencias de metástasis a distancia y fueron sometidos a una resección radical. La mitad de ellos tenían un estadio III del cáncer. Las tasas de sobrevida a 2 y 3 años después de la cirugía con resultado curativo, fueron del 90% (72 de 97) y del 77% (54 de 89), respectivamente.

Después de la inserción del SMAE, se detectaron metástasis hepáticas – consideradas como potencialmente curables por un equipo multidisciplinario hepático – en 3 pacientes. No obstante, la resección hepática curativa fue posible en sólo uno de esos pacientes, porque las metástasis probaron ser incurables al momento de la cirugía en el segundo paciente y el tercero tenía, además, carcinomatosis peritoneal. Otros 2 pacientes tuvieron un resultado paliativo; ambos tenían carcinomatosis peritoneal incurable, detectada al momento de la resección intestinal (30 días después de la colocación del SMAE).


Discusión
Los beneficios a largo plazo de la inserción de un SMAE como un puente a la cirugía han sido recientemente cuestionados, a causa del peligro potencial de implante tumoral en pacientes con obstrucción intestinal aguda tratados con un stent. En el presente estudio, a pesar de la perforación en el 12% después de la inserción del SMAE, la tasa de sobrevida a 3 años de los pacientes con cáncer colorrectal potencialmente curable fue del 74%, después de un seguimiento alejado promedio de casi 3 años, independientemente del resultado y del momento de la cirugía.

La tasa de éxito técnico del 100% puede ser explicada por el hecho de que fueron incluidos sólo los pacientes con lesiones potencialmente curables. La tasa de éxito clínico del 88% fue similar a la de estudios previos [4-6]. La causa principal del fracaso clínico fue la perforación relacionada con el SMAE, que ocurrió en más del doble de la tasa reportada previamente [4-6]. Las 4 perforaciones ocurrieron a los 0, 3, 5 y 18 días después de la inserción del SMAE y 3 fueron perforaciones tumorales. La perforación tumoral es una causa principal de preocupación en relación con el uso de stents. Recientemente, algunos autores han advertido sobre las perforaciones tardías en pacientes tratados paliativamente con SMAE, mientras recibían quimioterapia [15,16]. Sin embargo, ninguno de los pacientes del presente trabajo recibió quimioterapia sistémica, la ubicación del tumor no tuvo una influencia obvia y no hubo una razón clara para la alta tasa de perforación.

En cambio, la tasa de mortalidad a 30 días fue considerada más apropiada para calcular la tasa de mortalidad acumulativa a 30 días (muertes después de la inserción del SMAE seguida por cirugía de urgencia o electiva). Esa tasa acumulativa fue sólo del 3%, aunque pudo haber existido un desvío a causa del largo período de observación. La tasa dinamarquesa de mortalidad a 30 días después de cirugía de emergencia por cáncer colónico obstructivo, es del 21% [1] y otros países han reportado tasas similarmente altas de mortalidad [19-21]. Obviamente, la tasa de mortalidad del 3% después de la colocación del SMAE seguida de cirugía y la del 21% después de cirugía de emergencia por cáncer colorrectal obstructivo, no son completamente comparables y la última puede incluir también pacientes con perforación concomitante (y alto riesgo de mortalidad). No obstante, en el corto plazo, el abordaje con SMAE tiene obvias ventajas salvando vidas, en los pacientes con obstrucción intestinal aguda.

Treinta pacientes (88%) tuvieron un resultado curativo, aún en aquellos cinco que requirieron cirugía de urgencia. Un resultado curativo se obtiene menos frecuentemente en pacientes sometidos a resección de emergencia por cáncer colorrectal [2,3]. La estricta política departamental de los autores, de que todas las cirugías colónicas de urgencia deben ser supervisadas por un cirujano colorrectal, pudo haber contribuido con la alta tasa de tratamiento curativo. La tasa de sobrevida a 3 años, después de cirugía de emergencia en pacientes con cáncer de colon con resultado curativo, fue del 50% en el lapso 2001-2005, de acuerdo con los datos de la base nacional dinamarquesa de datos sobre cáncer colorrectal [20]. No obstante, esa tasa puede estar sujeta a desvíos de selección, porque algunos hospitales en Dinamarca implementaron la modalidad del SMAE a comienzos de la década del 2000. En el presente estudio, los pacientes con inserción de SMAE como un puente a la cirugía con resultado curativo, tuvieron una tasa de sobrevida a 3 años del 77%, esto es, 27% más alta en términos absolutos, aun cuando la mitad de ellos tenían una enfermedad en estadio III y casi un sexto requirieron cirugía de urgencia. Con un manejo personalizado del paciente, permitido por la modalidad del SMAE, la tasa de sobrevida a 3 años después de cirugía curativa fue comparable a la del 75% después de la cirugía programada curativa para el cáncer de colon en Dinamarca [20]. Por lo tanto, este estudio no pudo demostrar un efecto deletéreo de la inserción de SMAE en la obstrucción intestinal aguda en el pronóstico a largo plazo de los pacientes con cáncer colorrectal potencialmente curable; por el contrario, brindó evidencia de que la colocación del SMAE se asoció con una sobrevida a largo plazo favorable.

Pocos estudios han evaluado el efecto de la inserción del SMAE, comparado con la cirugía de emergencia, en el pronóstico a largo plazo de los pacientes con cáncer colorrectal potencialmente curable. Un resumen japonés reportó la falta de diferencia en la sobrevida a 3 años entre 44 pacientes tratados con inserción de SMAE seguida por resección y 40 pacientes que tuvieron cirugía de emergencia (48% versus 50%) [21]. Un estudio inglés señaló una tasa de sobrevida a 3 años del 80% en 10 pacientes que tuvieron inserción de SMAE como un puente a una resección potencialmente curativa, comparado con el 74% en 15 pacientes que fueron sometidos a resección de urgencia, después de un seguimiento alejado promedio de 21 meses [9]. En un reciente estudio coreano, la tasa de sobrevida a 5 años fue del 44% en 24 pacientes con cáncer colónico en estadio II y III después de la colocación de SMAE como un puente a la cirugía, versus 87% en 240 pacientes que tuvieron cirugía electiva por cáncer no obstructivo de colon izquierdo [8].

Las tasas de sobrevida en el estudio inglés [9] y en el presente estudio son más altas que  aquellas publicadas en las otras 2 series [8,21]. Además de modos diferentes de análisis (IT o no) hay diferencias en el tiempo entre la inserción del SMAE y la cirugía electiva. En la mayoría de los estudios, el intervalo medio fue de 5-6 días [6], mientras que fue de 35 días en la presente serie y de 70 días en el estudio inglés [9]. Se usó un intervalo más largo en el presente estudio por razones logísticas (permitir el tiempo para la evaluación preoperatoria y estadificación, lugar en las listas de operaciones) y para permitir a los pacientes recuperarse de la obstrucción intestinal y que el intestino se descomprimiera suficientemente. Además, no hay evidencia de que una demora hospitalaria afecte adversamente la sobrevida a largo plazo de los pacientes con cáncer de colon [22]. Sin embargo, en uno de los pacientes de esta serie se podría haber evitado la cirugía de urgencia por perforación, si se hubiera efectuado la cirugía electiva 5-6 días después de la inserción del SMAE.

Aunque se han hecho esfuerzos para minimizar la debilidad de los diseños de los estudios retrospectivos, no puede descartarse que algunas complicaciones menores hayan sido pasadas por alto. El tipo de SMAE utilizado fue desconocido en un tercio de los procedimientos. Hubo alguna disparidad en la tasa de perforación entre los diferentes tipos de stents (2 perforaciones entre 4 Niti-S y 2 entre 11 Wallstent), que pudo haber sido una coincidencia.


Dres. Iversen LH, Kratmann M, Bøje M, Laurberg S



Estudio de factores pronóstico en resecciones hepáticas por metástasis de carcinoma colorrectal


El objetivo del presente estudio es realizar un análisis retrospectivo de distintos factores pronósticos de supervivencia alejada.

Resumen
Antecedentes. La resección es el tratamiento de elección para las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal.
Objetivo. Analizar retrospectivamente distintos factores pronósticos de supervivencia alejada en una serie consecutiva de resecciones hepáticas por metástasis de carcinoma colorrectal. Población y método. Es un estudio retrospectivo, longitudinal, descriptivo. Entre octubre de 1998 y noviembre de 2007, realizamos 89 resecciones hepáticas por metástasis colorrectales. Se analizaron en forma retrospectiva los datos de base de resecciones hepáticas evaluando: variables demográficas, dependientes del tumor primario y del procedimiento quirúrgico. Se realizó un análisis de supervivencia de acuerdo con el score de Fong y con el índice predictivo de Basingstoke. Resultados. La edad media de los pacientes fue 60,5 años y 67,4% eran hombres. El tumor primario se localizó en el colon en el 73% de los casos.En el 68,5% la metástasis fue metacrónica. El hemihígado derecho estaba comprometido en 46 casos (52%). Se realizaron 36 (40,2%) hepatectomías mayores, 55 menores (59,8%) y 14 procedimientos combinados (15,7%). De ellas, 77 (86,5%) fueron resecciones R0. La morbilidad fue del 32,6%, sin mortalidad perioperatoria. El seguimiento promedio fue de 32,5 meses (rango 1 a 158 meses) con una mediana de 25,5 meses. La supervivencia global media fue de 69,7 meses y la supervivencia libre de enfermedad media de 58,7 meses. El análisis multivariado halló significación estadística para la utilización de hemoderivados y margen de resección. Treinta y cuatro (45,9%) pacientes están vivos actualmente. El índice predictivo de Basingstoke para variables postoperatorias mostró diferencias significativas no halladas con el score clínico de Fong sobre
factores pronósticos.

Conclusiones. La aplicación del índice predictivo de Basingstoke y el score de Fong junto
a marcadores biológicos podrá determinar la estrategia terapéutica más adecuada en cada paciente.

Palabras claves. Metástasis hepáticas colorrectales, resecciones hepáticas de metástasis colorrectales, cirugía hepática de metástasis colorrectales.

La resección es el tratamiento de elección para las metastásis hepáticas del cáncer colorrectal.1 En el 20% a 30% de los pacientes con metástasis potencialmente resecables, las tasas de supervivencia oscilan entre el 25% y el 45% a los 5 años y entre el 17% y el 25% a los 10 años, con una mortalidad operatoria cercana al 1%.2 No obstante, es de destacar que las causas de recurrencia han sido un motivo constante de estudio y ya en 1986 Hugues y col realizaron un estudio multicéntrico con datos de 24 instituciones, concluyendo que la resección hepática controlaba efectivamente la metástasis hepática en un número importante de pacientes y que aquellos con márgenes positivos o patología bilobar tenían un mayor riesgo de recurrencia en el hígado.3

A posteriori, numerosos autores han examinado distintos factores pronósticos de recurrencia tumoral después de la reseccion hepática,1,2,4-11 los cuales pueden agruparse en factores relacionados con el paciente (edad, sexo), factores relacionados con el tumor primario (estadio de Dukes, grado de diferenciación, estado de los ganglios linfáticos, localización del tumor primario), factores relacionados con el hígado [metástasis única o múltiple, número de metástasis, tamaño de las metástasis, tiempo de aparición de la metástasis, intervalo de tiempo entre la resección del tumor primario y la aparición de la metástasis hepática, ubicación de las metástasis hepáticas, valores preoperatorios de antígeno carcinoembrionario (CEA), quimioterapia previa] y factores con la resección hepática (tipo de resección, pérdida de sangre, requerimiento de hemoderivados, utilización y duración del clampeo pedicular, hospitalización, complicaciones postoperatorias y márgenes de resección).12 En el Relato Oficial del año 1993, de Santibáñes analizó los factores pronósticos en resecciones hepáticas por metástasis colorrectal, hallando que la supervivencia global presentaba relación con el estadio del tumor primario, el tamaño de la metástasis y el margen de resección, mientras que en la supervivencia libre de enfermedad también adquiría relevancia la administración de quimioterapia preoperatoria.

Con el estudio de factores pronóstico se han elaborado numerosos scores a fin de poder agrupar y estratificar adecuadamente los pacientes y predecir la evolución alejada de los mismos, tales como los descriptos por Fortner,5 Genari,11 Cady,6 Gayowski,7 Nordingler,8 Fong (1999),1 Iwatsuki (1999),9 Schindl 10 y Rees (2008).2

El objetivo del presente estudio es realizar un análisis retrospectivo de distintos factores pronósticos de supervivencia alejada en una serie consecutiva de resecciones hepáticas por metástasis de carcinoma colorrectal.

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Dres. J. Lendoire, G. Raffin, F. Duek, P. Barros Schelotto, C. Quarin, V. Garay, L. Gil, O. Imventarza
Acta Gastroenterológica Latinoamericana – Vol 41 / N° 2 / Junio 2011


La ablación por radiofrecuencia fue superior a la terapia farmacológica en la fibrilación refractaria


La ablación por radiofrecuencia en los casos de fibrilación auricular paroxística con fracaso al tratamiento previo con una o más drogas antiarrítmicas se asoció con un control significativamente mejor del ritmo en comparación con los intentos de continuar con la terapia farmacológica


Introducción
La base del tratamiento de la fibrilación auricular (FA) es farmacológica, con el empleo de drogas que permiten el control del ritmo o de la frecuencia. Sin embargo, en los casos refractarios, la ablación por radiofrecuencia demostró su eficacia y abrió la posibilidad de abordar la afección en etapas iniciales. Al respecto, se ha informado la superioridad de la ablación por radiofrecuencia en comparación con las drogas antiarrítmicas a partir de estudios no aleatorizados o realizados en un único centro asistencial. Los autores de la presente investigación llevaron a cabo un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado del que participaron 4 centros (2 de América del Norte y 2 de Europa) y que tuvo por finalidad comparar la estrategia farmacológica con la ablación por radiofrecuencia en pacientes con FA paroxística sin respuesta a al menos un fármaco antiarrítmico.

Métodos
Participaron en el estudio pacientes mayores de 18 años con FA paroxística sintomática de 6 meses o más de duración, con al menos 2 episodios en el mes anterior. Los pacientes se dividieron al azar para recibir tratamiento con drogas antiarrítmicas en monoterapia o en combinación (amiodarona, quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, cibenzolina, dofetilida y sotalol) o ablación por radiofrecuencia. Los regímenes fueron seleccionados por el profesional a cargo, pero se recomendó el cumplimiento de las normas publicadas sobre el uso y la dosificación de los agentes antiarrítmicos. Se recomendó el empleo de sotalol, dofetilida o amiodarona en las personas con una fracción de eyección ventricular izquierda < 50%. Un mes antes y un mes después de cada procedimiento de ablación por radiofrecuencia se realizó anticoagulación con warfarina. Asimismo, se recomendó continuar con la anticoagulación en ambos grupos, pero esta conducta estuvo sujeta a la decisión del médico tratante. Se realizó un ecocardiograma transesofágico antes del procedimiento para excluir la presencia de un trombo auricular izquierdo. La ablación consistió en el aislamiento de las 4 venas pulmonares, mientras que el tratamiento de las lesiones extrapulmonares quedó a criterio del profesional. Luego de la aleatorización, se pasó a un período de estabilización de 90 días que permitió la realización de hasta 3 procedimientos de ablación por radiofrecuencia y varios cambios en las drogas antiarrítmicas. El período de seguimiento formal comenzó el día 91 y se extendió hasta el 365. Se consideró fracaso terapéutico a la FA recurrente que duró más de 3 minutos y se produjo luego del período de estabilización, en cuyo caso se ofreció el cruce al otro grupo. Todos los pacientes se siguieron durante un año mediante electrocardiograma de 12 derivaciones; un cuestionario sobre calidad de vida (Short Form-36); un cuestionario sobre la frecuencia y gravedad de los síntomas de FA; un monitoreo Holter de 24 horas al inicio y a los 3, 6 y 12 meses; un ecocardiograma transtorácico al inicio, después de cada procedimiento de ablación y al año; una prueba de ejercicio en la cinta sinfín al inicio y al año; y un cuestionario clínico mensual telefónico durante los 3 meses del período de estabilización del tratamiento.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes sin FA recurrente entre el tercer mes y los 12 meses. Los criterios secundarios de valoración fueron: el tiempo hasta la aparición de FA recurrente, las complicaciones y los efectos adversos, el cambio en las dimensiones y en la función cardíacas izquierdas, la calidad de vida y capacidad de ejercicio, la carga por FA y la eficacia de la amiodarona cuando ésta se empleó por primera vez en el estudio. Se utilizó un análisis de regresión logística multivariado para determinar los predictores independientes del éxito de la ablación por radiofrecuencia. Todas las comparaciones entre los grupos se realizaron según la intención de tratar y se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados
Participaron 112 pacientes, 94 hombres y 18 mujeres (16%), con una edad promedio de 51.1 ± 11.1 años. De éstos, 53 se asignaron al grupo de ablación por radiofrecuencia y 59 al de terapia farmacológica. Completaron el estudio 108 personas. Los participantes presentaron una mediana de 12  episodios de FA por mes (4 a 30) que duraron 5.5 horas (1 a 12 horas) antes de la aleatorización, y habían fracasado en el tratamiento con 2 ± 1 drogas antiarrítmicas de clase I o III. Los pacientes asignados al grupo de ablación por radiofrecuencia fueron sometidos a una media de 1.8 ± 0.8 procedimientos y la duración promedio de éstos fue de 168 ± 62 minutos. El 89% de los pacientes sometidos a ablación por radiofrecuencia (n = 46) permanecieron sin presentar FA sin tratamiento farmacológico durante 1 año, mientras que el 9% (n = 5) debió pasar al grupo de terapia farmacológica.

De los 59 participantes del grupo de tratamiento farmacológico, 49 tuvieron 88 intentos terapéuticos con drogas de clase I, solas o en combinación, y 45 sujetos tuvieron 59 intentos con drogas de clase III. Se utilizaron un total de 147 drogas antiarrítmicas, con una media de 2.5 ± 1 drogas por paciente. En todos los casos se intentó al menos una combinación de fármacos, y ésta incluyó a la amiodarona en 35 pacientes. Antes del ingreso al estudio, 19 personas habían recibido amiodarona como monoterapia. Al año, 13 de 55 pacientes (23%) no presentaron FA (p < 0.0001 con respecto al grupo de ablación), mientras que 37 (63%, p = 0.0001 con respecto al grupo de ablación) debieron cambiar al grupo de ablación a los 192 ± 80 días por FA recurrente. De los 22 individuos que no cambiaron al grupo de ablación, 18 utilizaron amiodarona por primera vez durante el estudio y hubo fracaso en 12 de ellos (66%).


En el análisis de regresión logística multivariado, el único predictor independiente de ablación exitosa (ausencia de recurrencia de la FA luego del procedimiento) fue la fracción de eyección basal más elevada (odds ratio 1.10, intervalo de confianza del 95% 1.01-1.19, p = 0.02). La fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue de 56.2 ± 10.4% en los 13 pacientes que fracasaron con la ablación por radiofrecuencia, mientras que fue de 65.3 ± 10.4% en los 40 pacientes restantes, con resultado exitoso (p = 0.02).

Al final de la investigación, 31 de 52 pacientes (60%) en el grupo de ablación interrumpieron la anticoagulación comparados con 18 de 53 (34%) en el grupo de terapia farmacológica (p = 0.01).


Al año de seguimiento, no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en las dimensiones cardíacas ni en la fracción de eyección ventricular izquierda.

Al inicio, la carga por FA (determinada por monitoreo Holter de 24 horas) fue similar en los dos grupos (14 horas) y durante el seguimiento, la carga por la enfermedad disminuyó significativamente en ambos grupos (p < 0.0001). Los pacientes asignados al grupo de ablación por radiofrecuencia experimentaron una disminución más notoria en la carga por FA (p = 0.0001) comparado con el grupo asignado a tratamiento farmacológico. Con respecto a la condición inicial, la reducción en la carga por FA al año fue de 10 horas en el grupo de ablación por radiofrecuencia y de 3.2 horas en el de terapia farmacológica.

Al inicio, los puntajes en los cuestionarios de síntomas y de calidad de vida fueron similares en ambos grupos. Sin embargo, al año de seguimiento, los resultados obtenidos en el grupo de ablación por radiofrecuencia fueron significativamente superiores en la mayoría de las subescalas en comparación con el grupo bajo terapia farmacológica. Una situación similar se verificó al considerar la respuesta de los pacientes en la prueba de ejercicio. Con respecto a las complicaciones, en un total de 155 procedimientos de ablación por radiofrecuencia realizados, se registraron 2 episodios de taponamiento cardíaco, 2 hematomas inguinales y uno de estenosis de la vena pulmonar superior izquierda. En el grupo de terapia farmacológica se informó un caso de hipertiroidismo y 2 fallecimientos no relacionados con el tratamiento.

Discusión y conclusión
Destacan los autores que los resultados de su estudio demostraron que la ablación por radiofrecuencia en los casos de FA paroxística con antecedente de fracaso al tratamiento con una o más drogas antiarrítmicas se asoció con un control significativamente mejor del ritmo en comparación con los intentos de continuar con la terapia farmacológica. Además, en el grupo de ablación hubo alivio de los síntomas y una mejoría en la calidad de vida y en la capacidad de ejercicio. Estos hallazgos señalan la posibilidad de utilizar con éxito la ablación por radiofrecuencia en etapas tempranas en los pacientes que fracasaron en los intentos terapéuticos con al menos una droga antiarrítmica, en lugar de continuar con más intentos farmacológicos (sólo el 23% de los pacientes tratados con un promedio de 2.5 drogas de clase I o III obtuvo resultados positivos). Aun en los casos en que la amiodarona se utilizó por primera vez durante el estudio, la tasa de éxito sólo fue del 34%. Destacan que estas tasas son inferiores a las publicadas previamente. Por el contrario, los resultados con la ablación por radiofrecuencia concuerdan con estudios previos unicéntricos que documentaron su superioridad con respecto a la terapia farmacológica. No obstante, el papel de la ablación por radiofrecuencia como terapia de primera línea para la FA es controvertido. Una de las razones son los riesgos inherentes al procedimiento, que si bien son bajos, tampoco son insignificantes, como la posibilidad de taponamiento. Por el contrario, el beneficio principal del procedimiento es el alivio de los síntomas. Las normas actuales recomiendan la ablación por radiofrecuencia para la FA refractaria al tratamiento farmacológico.

En conclusión, este estudio aleatorizado y multicéntrico demostró la superioridad de la ablación por radiofrecuencia comparada con la terapia farmacológica en los pacientes con FA paroxística que han fracasado con el tratamiento farmacológico, en lo que concierne al mantenimiento del ritmo sinusal y a la reducción de los síntomas, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida. Los datos obtenidos avalan el uso en etapas iniciales de la ablación por radiofrecuencia en los pacientes con características similares a las de los participantes de esta investigación (relativamente jóvenes y sintomáticos), dadas las limitaciones de la terapia farmacológica y los resultados superiores que se obtienen con la ablación.

Dres. Jaïs P, Cauchemez B, Haïssaguerre M y colaboradores
SIIC