Depresión en las enfermedades cardiovasculares

Este artículo analiza la significación de la depresión en la práctica clínica cotidiana, su fisiopatología como determinante de episodios vasculares, y su verdadera importancia en muchos episodios cardiovasculares, antes y después de ellos.
 

Introducción
La relación entre la enfermedad cardiovascular (ECV) y los trastornos depresivos es bien conocida, aunque no se sabe a ciencia cierta cuál es la conexión entre ambas. Sin embargo, el tratamiento antidepresivo parece tener efectos limitados sobre la mortalidad global por ECV. Se debate si las alteraciones de la conducta se generan por la ECV o a la inversa. En relación con los eutímicos, es mucho menos probable que los pacientes deprimidos tomen su medicación, sigan las recomendaciones sobre hábitos de vida, sean autónomos y concurran a efectuar los controles cardíacos. De ahí que la depresión en sí misma no necesariamente es una causa directa de mala evolución, pero puede ser una barrera para la asistencia sanitaria óptima.

Otra posibilidad es que la depresión sea un hecho secundario en los pacientes cardíacos y que su mala evolución sea el resultado de la mayor carga de enfermedad y no de la depresión en sí. Varios factores contradicen esta explicación y avalan la conclusión de que la depresión es un factor pronóstico independiente de la evolución CV. Además, la depresión precede a la enfermedad CV en estudios de población y es un factor pronóstico del primer infarto de miocardio (IM) y de la muerte cardíaca en individuos sanos.

Los antidepresivos pueden aumentar la supervivencia del paciente CV, como mostró un estudio preliminar sobre la depresión posterior al accidente cerebrovascular (ACV), aunque algunos datos informaron sobre la persistencia de disfunción endotelial aún en la depresión tratada.

Epidemiología
Muchos estudios recientes demostraron que los síntomas depresivos son un fuerte factor pronóstico de mortalidad por ECV, al igual que el IM previo, la diabetes y la fracción de eyección cardíaca. Sin embargo, no explican la naturaleza de la relación entre depresión y ECV. La depresión no sólo tiene efectos neuroendocrinos que pueden influir sobre el riesgo de ACV, sino que también puede impactar negativamente sobre otros factores de riesgo de ACV. Everson et al, evaluaron durante 29 años de seguimiento la asociación entre síntomas depresivos y ACV en 6676 hombres sin ACV. Tras ajustar para los factores de riesgo conocidos, las personas con cinco o más síntomas de depresión experimentaron más de un 50% de exceso de riesgo de mortalidad por ACV durante los años ulteriores.

Otro paso fundamental para comprender el vínculo entre ACV y depresión es el estudio MRFIT. El riesgo de ACV en los pacientes con depresión grave fue el doble que en los pacientes no deprimidos. Se debe recordar, sin embargo, que hay estudios que no confirmaron esta asociación.

O’Donnell et al, efectuaron un estudio de casos y controles en 22 países entre 2007 y 2010. En los primeros 3000 casos con ACV y los primeros 3000 controles, los factores de riesgo significativos fueron: antecedentes de hipertensión; tabaquismo; relación cintura-cadera; puntuación de riesgo alimentario; actividad física regular; diabetes mellitus; consumo de alcohol, estrés psicosocial y depresión; causas cardíacas; y relación entre las apolipoproteínas B y A1. Estos factores de riesgo se asocian con el 90% del riesgo de ACV.

Paranthaman et al, trataron de explicar la función vascular en la depresión. Evaluaron mediante distintos estudios la función endotelial, la rigidez arterial y la aterosclerosis en diversos lechos vasculares en ancianos con depresión y en sujetos de control no deprimidos.

El  espesor de íntima-media de la arteria carótida era significativamente más alto en los pacientes deprimidos. La velocidad de la onda del pulso fue mayor en los pacientes deprimidos y se observó retardo de la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina.

En la resonancia magnética, los sujetos deprimidos tenían espacios de Virchow-Robin significativamente más dilatados en los núcleos basales (P = 0,01). Los sujetos deprimidos tenían mayor volumen de lesiones de la sustancia blanca en todas las zonas, pero sin alcanzar significación estadística. Los autores llegaron a la conclusión de que la depresión en los ancianos se asocia con peor función endotelial y más aterosclerosis. Esto a su vez se asocia con mayor carga de lesiones de la sustancia blanca y microangiopatía de los núcleos basales.

Yamashita et al, estudiaron los efectos de los cambios cerebrovasculares sobre el curso de los síntomas depresivos geriátricos, las tasas de demencia y la mortalidad durante aproximadamente 10 años. Participaron 84 pacientes con depresión mayor (inicio después de los 50 años). Mediante resonancia magnética clasificaron a los pacientes en un grupo con infarto cerebral silencioso (ICS) (n = 37) y un grupo sin ICS (n = 47).  La duración total de los episodios depresivos fue significativamente mayor en el grupo ICS positivo que en el grupo ICS negativo. El ICS también se asoció con mayor riesgo de demencia. Los resultados de este estudio demostraron que el ICS se asocia con pronóstico relativamente malo en la depresión geriátrica. Estos datos han sido confirmados por otros estudios recientes.

La apatía, componente importante de la depresión geriátrica, se considera un determinante de mala evolución en diversas entidades clínicas. La frecuencia de la apatía tras el ACV se ha estimado en el 20-25%. Jorge et al, hallaron que la apatía parece estar asociada con deterioro cognitivo, declinación funcional progresiva y desorganización de las redes neurales.

Estas observaciones formaron la base de la hipótesis de la depresión vascular. Según ella, la enfermedad cerebrovascular puede predisponer, precipitar o perpetuar algunos síndromes depresivos geriátricos. Sobre la base de esta hipótesis se piensa que mejorar los factores de riesgo cerebrovascular (eg, la hipertensión o la hipercolesterolemia) o emplear fármacos que promueven la integridad vascular (eg, antiplaquetarios, bloqueadores de los canales de calcio o antioxidantes) podría reducir el riesgo de depresión vascular. Más aún, el tratamiento antidepresivo se podría elegir según la etiología vascular de base.

Depresión y factores predisponentes de ecv
La depresión se asocia con varias alteraciones fisiológicas que podrían contribuir a problemas cardíacos, tales como aumento del tono simpático, hipercortisolemia, aumento de las catecolaminas, activación anormal de las plaquetas y disfunción endotelial. Sin embargo, estas alteraciones, constantes en los pacientes deprimidos, no siempre producen ECV.

La depresión es un determinante importante en la alteración de diversos sistemas básicos que participan en la homeostasis como la biodisponibilidad de óxido nítrico (ON).

Por otro lado, un estudio más reciente, que empleó un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) como antidepresivo, indicó que la sertralina tiene propiedades protectoras del endotelio. En otro estudio, Chrapko et al, mostraron que la actividad plaquetaria de la óxido nítrico sintasa y las concentraciones plasmáticas de metabolitos del ON fueron mucho menores en pacientes con depresión mayor que en los controles sanos. La disminución de la producción de ON es especialmente importante en pacientes deprimidos con riesgo CV y podría contribuir al aumento de la reactividad plaquetaria observado en estos pacientes. Junto con la integridad endotelial, las plaquetas son las coprotagonistas de la aterotrombosis, que sigue siendo la causa principal de las muertes cardiovasculares.

Musselman et al evaluaron la respuesta plaquetaria (activación, secreción y agregación) al tratamiento antidepresivo en condiciones basales y después de 6 semanas de tratamiento con el ISRS paroxetina (20 mg/día). En los pacientes con depresión, la normalización de la activación plaquetaria se asoció con el tratamiento con paroxetina.

Estos datos, junto con los resultados del subestudio SADHART, confirman la función central de las plaquetas en la génesis tanto de los trastornos depresivos como de las ECV y sugieren que los ISRS no sólo pueden disminuir el riesgo CV en pacientes deprimidos, sino que también podrían ser una herramienta segura y útil para la prevención secundaria de ECV en pacientes deprimidos.

Por último, hay mayor activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS) en la depresión mayor, que causa aumento de la concentración de cortisol y del tono simpático. El cortisol podría actuar como mediador entre la depresión y los episodios cardiovasculares. El cortisol además induce la inhibición de la óxido nítrico sintasa endotelial, así como la disminución del ON plasmático. Puede por lo tanto aumentar el riesgo cardiovascular en pacientes deprimidos al inducir disfunción endotelial. Estos datos proporcionan también un concepto novedoso de cómo los antagonistas de la córticoliberina pueden prevenir la disfunción endotelial relacionada con  el estrés que causa complicaciones cardiovasculares.

Estudios genéticos en la depresión geriátrica implicaron la vía de la serotonina, especialmente en hombres. En adultos jóvenes, la presencia de un alelo específico (alelo s) fue un factor pronóstico de mayores tasas de depresión mayor, síntomas depresivos e ideas suicidas tras diversos factores de estrés.

La hipótesis del estrés sugiere que la depresión podría ser un factor de riesgo directo tanto para la aparición de ECV como para el aumento de la morbimortalidad CV en pacientes con enfermedad preexistente. A la inversa, una vía genética que hace que el paciente “responda bien” al estrés lo protegería de complicaciones CV tras sufrir estrés prolongado.

Efectos secundarios cardiovasculares de los antidepresivos
Es necesario, sin embargo, tener en cuenta que muchos antidepresivos tienen efectos secundarios cardiovasculares.

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) se asocian con efectos secundarios anticolinérgicos y cardiotóxicos. Además, los efectos tóxicos cardíacos de la clomipramina son favorecidos por la generación de radicales libres y estrés oxidativo. Los ATC pueden inducir taquicardia sinusal en muchos pacientes e hipotensión ortostática en hasta el 20%. Por estos motivos, es necesario suspender el tratamiento en el 25-50% de los pacientes con trastornos CV previos. La nortriptilina es el ATC con propiedades mínimas para causar hipotensión ortostática y sería el fármaco de elección para tratar la depresión en pacientes que sufren trastornos CV y en pacientes ancianos. Los ATC se concentran en el miocardio y producen cambios significativos en la conducción y la contractilidad miocárdica. Pueden causar bloqueo auriculoventricular de primero y segundo grado y muerte súbita cardíaca.

Durante el tratamiento con ATC, se observaron modificaciones asintomáticas del ECG (ie, alargamiento de los intervalos QT, PR y QRS). Estas alteraciones suelen ser poco significativas en sujetos sanos, pero en pacientes con trastornos de conducción previos (en especial bloqueo de rama) pueden ser graves en aproximadamente el 20% de los casos. En conclusión, los ATC son poco seguros en pacientes con trastornos cardiovasculares.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en general se consideran más seguros que los ATC para pacientes con trastornos cardíacos. Carecen de propiedades antimuscarínicas y no inducen hipotensión postural, taquicardia ni alteraciones en los intervalos PR o QRS. Tampoco poseen efectos antiarrítmicos.

Un estudio de casos y controles de 5236 pacientes demostró la disminución significativa del riesgo de IM asociado con el empleo de ISRS (sertralina y paroxetina) en relación con otros antidepresivos.

Probablemente el efecto secundario más importante de los ISRS en pacientes con ECV es su capacidad para interactuar con los fármacos que estos pacientes reciben para las arritmias cardíacas, la insuficiencia cardíaca congestiva o la hipertensión.

Los ISRS paroxetina y fluoxetina son inhibidores potentes de CYP2D6, mientras que el citalopram, la fluvoxamina y la sertralina son inhibidores débiles. También el escitalopram, es un inhibidor débil de CYP2D6. Todos los ISRS son inhibidores débiles de CYP3A4 (salvo la fluvoxamina, que es inhibidor moderado). Por lo tanto pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos cardiovasculares metabolizados por CYP2D6, como el propranolol, el metoprolol, la flecainida y la encainida, o metabolizados por CYP3A4, tales como simvastatina, lovastatina, amlodipina, nicardipina, nifedipina, diltiazem y amiodarona.

También se debe prestar atención a la interacción entre los ISRS y otros fármacos serotoninérgicos. Asimismo es importante la interacción entre los ISRS y los diuréticos tiacídicos, ya que se puede generar hiponatremia grave debido a la liberación inapropiada de hormona antidiurética.

En conclusión, los ISRS se consideran como los fármacos de primera elección para tratar a pacientes con trastornos CV. Los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio se pueden tratar con fluoxetina o sertralina.

Dentro de los antidepresivos específicos noradrenérgicos, la mirtazapina parecería relativamente segura en pacientes con problemas CV.

Entre los inhibidores los antagonistas de la serotonina/inhibidores de su recaptación, la trazodona es menos deseable para pacientes cardíacos.

La nefazodona se puede considerar relativamente segura en pacientes con depresión y cardiopatía. Se debe ser prudente en pacientes con IM reciente.

Los inhibidores de la recaptación de dopamina/noradrenalina, como el bupropion parecen no ser tan cardiotóxicos como el ATC, pero no han sido estudiados extensamente en pacientes con enfermedades cardíacas. Los datos actuales sugieren que se debe ser cuidadoso con los pacientes hipertensos tratados con butropion, debido a su potencial para aumentar la presión arterial.

Conclusión
La depresión y la ansiedad pueden ser factores predisponentes para una ECV importante. Son también una consecuencia directa y su aparición es un factor pronóstico de peor recuperación de los episodios CV. Se debe considerar el tratamiento antidepresivo correcto como una estrategia específica de prevención primaria o secundaria, pero al mismo tiempo tener en cuenta que muchos estudios sugieren que los antidepresivos pueden modificar la agregación plaquetaria y alterar el endotelio en pacientes con ECV. Es necesario recordar que muchos antidepresivos tienen efectos secundarios cardiotóxicos que limitan su empleo. Se debe evaluar cuáles son los mejores para cada paciente entre los ancianos frágiles con ECV, en tratamiento con múltiples fármacos y depresión.


Dres. Moretti R., Bernobich E., Esposito F.
Vasc Health Risk Manag. 2011;7:433-43. Epub 2011 Jul 12.

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