Impacto del programa de vacunación en la mortalidad por varicela


Análisis del impacto de la vacunación en la eliminación de la mortalidad por varicela.
 
Estados Unidos llevaba más de una década de experiencia con una  dosis de vacuna  contra la varicela en su programa de vacunación (desde 1995) antes de que se recomendara  una segunda dosis de rutina  en 2006.  El programa de una dosis tenía como objetivo vacunar  niños de 12 a 18 meses de edad y  también incluía la puesta al día de niños mayores y adolescentes susceptibles.  Durante el periodo 1997-2007, la cobertura nacional de una dosis de vacuna contra la varicela en los niños de entre 19 y 35 meses de edad aumentó del 27% al 90%.  El impacto del esquema de 1 dosis se documentó en diferentes períodos.  La incidencia de varicela se redujo en  aproximadamente 90% durante los primeros 10 años del  programa en dos de los sitios de vigilancia activa de varicela, donde la cobertura de vacunación alcanzó el 92% y  94% en el año 2005.  Utilizando diferentes bases e intervalos después de la aplicación del programa, las  hospitalizaciones relacionadas con varicela disminuyeron del 65% al 88% durante el esquema  de 1 dosis. La tasa de muerte en que la varicela fue catalogada como la causa subyacente se redujo en un 66% entre 1990 - 1994 (promedio anual de muertes: 105) y 1999 -2001 (promedio anual de muertes: 39). La reducción de la tasa de mortalidad fue del 74% o más para todos los grupos de edad en menores de 50 años;  los mayores descensos fueron entre los niños de 1  a 4 años (92%) y de 5  a 9 años (89%).

El seguimiento de los resultados más graves de la enfermedad, tales como hospitalizaciones y muerte, es un componente importante de la evaluación del impacto del programa de vacunación de varicela. Es importante comprender las muertes en detalle a medida que se vuelven poco frecuentes; las muertes individuales pueden servir como eventos centinela del fracaso del programa de vacunación y / o de la necesidad de cambiar la política. En este estudio, los autores analizaron la mortalidad por varicela en los Estados Unidos entre 2002 y 2007 y el impacto de los primeros 12 años del programa estadounidense de vacunación contra la varicela en las muertes por varicela.

Métodos
Los autores obtuvieron datos sobre las muertes por varicela entre 1990  y 2007 del Sistema Nacional de Estadísticas Vitales utilizando los registros públicos del Centro Nacional de Estadísticas en Salud de Estados Unidos.  Las causas de muerte fueron codificadas de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9) para los años 1990 -1998 y la CIE-10 para 1999 -2007.  Se definió muerte  por varicela como aquella en la que un diagnóstico de varicela (código CIE-9  052 y código  CIE-10 B01) se incluyó en el certificado de defunción.

Para permitir la comparación directa con estudios estadounidenses de mortalidad por varicela previos al 2001, se estratificó el análisis considerando si fue una causa subyacente o contribuyente y de acuerdo con el grupo de edad. La clasificación como causa subyacente o contribuyente a la muerte fue proporcionada por el Centro Nacional de Estadísticas en Salud y realizada de acuerdo a un algoritmo computarizado en base a las condiciones mencionadas en el certificado de defunción. Se consideró una causa subyacente de muerte como la enfermedad o lesión que inició la cadena de acontecimientos que condujeron directamente a la muerte, mientras que las otras condiciones desfavorables importantes que influyeron en el curso de los hechos, pero no estaban relacionadas con la causa inmediata de muerte figuraron como causas contribuyentes.  En primer lugar, los autores actualizaron el análisis de las muertes para los nuevos datos (2002-2007). Se calcularon las tasas de mortalidad según edad utilizando como referencia el censo de población de los EE.UU. Como el número de muertes para el período 2002-2007 fue bajo, las tasas de mortalidad por edad se informaron como grupos: menores de 20 años, de 20  a 49 años, menores de 50 años, y 50 años de edad o mayores. Los autores volvieron a analizar las muertes por varicela notificadas durante 1990 -2001 de acuerdo con estos grupos de edad.  Las tasas de mortalidad ajustada por edad fueron estandarizadas con el censo de población 2000 para tener en cuenta cambios en la distribución por edades de la población en el tiempo. En el análisis de la tasa de los nuevos datos, agruparon los años en dos períodos, 2002-2004 y 2005-2007. Se consideró que el período 1990 -1994 era representativo de los años anteriores a la incorporación de la vacuna. Se calcularon las tendencias e intervalos de confianza para las tasas asumiendo que las muertes siguieron una distribución de Poisson. Los valores de P < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Se consideraron personas con alto riesgo de padecer varicela grave a aquellas que presentaran las siguientes condiciones: cáncer; infección por VIH o SIDA; inmunodeficiencias; y embarazo (condiciones que también representan contraindicaciones para la vacunación). El diagnóstico de embarazo se constató en 3 registros (1 de causa subyacente y 2 de causa contribuyente), cada uno en 1990, 1991, y 1997 respectivamente. Para definir las complicaciones asociadas a varicela, los autores consideraron las condiciones que comúnmente complican este cuadro: infecciones bacterianas secundarias; neumonía; complicaciones del sistema nervioso central; y alteraciones hemorrágicas.

También se buscó la presencia del diagnóstico de herpes zoster concurrente (código CIE-9 053 y código CIE-10 B02). Para todos los grupos de edad y todos los años (1990 -2007) estos registros representan el 4,6% (52 de 1131) de las muertes para las que la varicela fue catalogada como causa subyacente y el 12,6% (71 de 562) en los que la varicela fue una causa contribuyente. Más de dos tercios de los registros eran de personas de 50 años o más. Se realizó el análisis de las tasas de mortalidad y las tendencias por grupos de edad y grupos de años, con y sin los registros con diagnóstico de herpes zoster y las tendencias fueron idénticas para ambos escenarios. Se presentaron los resultados incluyendo los registros de diagnóstico de herpes zoster concurrente por las siguientes razones: la mala clasificación puede presentarse en cualquier dirección y  podrían perderse las verdaderas muertes relacionadas con la varicela; el número de registros con diagnóstico de herpes zoster concurrente por año fue bajo; en el presente análisis las tendencias no se vieron afectadas por su inclusión o exclusión; y en los análisis anteriores no se excluyeron.

 Resultados
Tasas de mortalidad
La varicela como causa subyacente de muerte
Durante 2002-2007, la varicela se constató como la causa subyacente de muerte en 112  registros. Durante ese período, el promedio anual de muertes fue el más bajo jamás registrado, con 22 muertes durante el período 2002-2004 y 15 en 2005-2007. El promedio de la tasa de mortalidad ajustada por edad atribuida a la varicela como causa subyacente de la mortalidad se redujo en un 88%, de 0,41 por millón de habitantes (intervalo de confianza 95%: 0,38 a 0,45) en 1990 -1994, a 0,05 por millón de habitantes (intervalo de confianza 95%: 0.04 a 0.06) en 2005 - 2007 (P<0,001). Durante  2002 - 2007, continuaba sin haber diferencias raciales en las tasas de mortalidad, como fue constatado por primera vez durante 1999 -2001.

Las muertes por varicela se redujeron en todos los grupos de edad. Durante 2005-2007, en comparación con 1990 - 1994, las tasas de mortalidad específicas por edad disminuyeron en un 97% (0,65  a 0,02 por millón de habitantes; p< .0001) entre niños y adolescentes menores de 20 años, un 90% (de  0,30  a 0,03 por millón de habitantes, p<0,0001) entre los adultos de 20 a 49 años, y un 67% (0,33  a 0,11 por millón de habitantes, p< .0001) entre los adultos mayores de 50 años o más. Como consecuencia de la diferente disminución en las tasas de acuerdo al grupo de edad, la proporción de muertes entre los adultos de 50 años o más se incrementó en relación a la de los niños durante  2002 -2007, en comparación con los años previos a la vacunación. En 2002-2007, los niños y adolescentes menores de 20 años representaron el 11% del total de muertes donde la varicela aparece como causa subyacente, en comparación con el 46% en los años anteriores a la vacuna, mientras que los adultos de 50 años  o más representaron el 62% de las muertes en comparación con un 20% en los años anteriores a la vacuna.

La varicela como causa contribuyente
Durante el período 2002-2007, 116 certificados de defunción tenían a la varicela como causa contribuyente de muerte para un promedio de 19,3 muertes anuales. Los adultos menores de 50 años representaron el 19% de las muertes en comparación con el 64% de muertes durante los años previos a la vacuna.

El promedio de la tasa de mortalidad ajustada por edad atribuida a la varicela como causa contribuyente se redujo en un 63% de 1990-1994  a 2005-2007 (P< 0.001). La disminución fue mayor entre niños y adolescentes menores de 20 años (94%), seguido por los adultos de 20  a 49 años (80%), y fue considerablemente menor entre los adultos de 50 años o más (18%).

Muertes Asociadas Con Enfermedades Preexistentes 
Entre las muertes en las cuales la varicela fue la causa subyacente, fueron halladas condiciones médicas preexistentes de alto riesgo en 12 (11%) de los 112 registros entre 2002 -2007, frente al 14% entre 1999 -2001 y el 19% entre 1990 -1994. Las 12 condiciones de alto riesgo fueron patologías neoplásicas (n = 9 leucemia o linfoma; n=3 tumores de órganos sólidos). Todas las muertes entre los niños y adolescentes menores de 20 años (n=12) se produjeron en aquellos que no tenían condiciones de alto riesgo (como fue definido en  "Métodos"), aunque en 3 casos se enumeraron condiciones que podrían poner al paciente en una situación de alto riesgo (enfermedad mieloproliferativa crónica; síndrome mielodisplásico sin especificación; e inmunodeficiencia sin especificación), pero la información disponible fue insuficiente para determinar el grado de compromiso inmunológico. Entre los adultos de 20  a 49 años, se produjeron 2 muertes (6%) en personas con condiciones de alto riesgo, mientras que entre los de 50 años o más, se produjeron 10 muertes (15%) entre aquellos con condiciones de alto riesgo.

Entre las muertes en las cuales la varicela fue la causa contribuyente, se enumeraron condiciones médicas preexistentes de alto riesgo en 56 (48%) de los 116 registros en 2002-2007. Estas condiciones fueron cáncer (n=52) e infección por VIH y SIDA (n=4). Las afecciones más frecuentemente reportadas como causas subyacentes de muerte fueron cáncer (41%) e infección bacteriana secundaria (14%) entre los sujetos menores de 50 años y cáncer (43%) y patologías cardiovasculares (21%) entre los adultos de 50 años o mayores.

Complicaciones
Entre las muertes en las cuales la varicela fue la causa subyacente, por lo menos 1 de las complicaciones asociadas a la varicela fue enumerada en 90 (80%) de los 112 registros entre 2002-2007. Por grupos de edad, la proporción de muertes con complicaciones enumeradas fue similar (rango: 77% -83%). Además, esta proporción fue similar a la reportada durante 1999 -2001. Durante 2002-2007, las complicaciones más comunes fueron infecciones bacterianas secundarias entre los niños y adolescentes menores de 20 años (67%) y neumonía en los adultos entre 20 y 49 años (58%) y adultos de 50 años o más (36%).

Entre las muertes en las que la varicela fue una causa contribuyente, una complicación asociada a varicela apareció en 50 (43%) de los 116 registros en el período 2002-2007, con proporciones similares por grupos de edad. La infección bacteriana secundaria y la neumonía fueron las complicaciones más comunes, reportadas en un 19% y 16%, respectivamente, del total de las muertes.

Discusión
Durante los 12 años del programa de aplicación de una dosis de vacuna contra la varicela en E.E.U.U., la tasa de mortalidad atribuida a la varicela como causa subyacente se redujo en un 88% en comparación con los años previos a la vacuna. La disminución se produjo en todos los grupos de edad, con una muy alta reducción entre los niños y adolescentes menores de 20 años (97%) y entre los menores de 50 años (96%). La mayoría de las muertes (89%) continuaron produciéndose entre aquellos sin contraindicaciones evidentes para la vacunación y que por lo tanto eran potencialmente evitables. A diferencia de los informes anteriores (hasta 2001), también se encontró una disminución de las muertes atribuidas a la varicela donde ésta aparece como el factor contribuyente de la muerte. Los autores sostienen que los resultados de este estudio superan a la reducción de la mortalidad prevista en el análisis de costo-efectividad previo o en el de las primeras etapas de la aplicación del programa de  vacunación contra la varicela e indican el potencial beneficio mayor de lo previsto con una plena aplicación de un programa de 1 dosis. Sin embargo, esto debe ser interpretado teniendo en cuenta que la varicela causa pocas muertes y que el principal beneficio del programa de vacunación se da en una reducción de la pérdida de días de trabajo y atención médica relacionados con los casos y las complicaciones graves. Sin embargo, la muerte por varicela es un poderoso recordatorio de la importancia de la vacunación como medida de prevención.

La disminución del 97% en las tasas de mortalidad en las que la varicela aparece como causa subyacente de muerte entre niños y adolescentes menores de 20 años  es una consecuencia directa del programa de vacunación contra la varicela implementado en 1995, ya sea a través de la protección individual proporcionada por la vacunación o a través de la inmunidad de rebaño. El programa de vacunación de una dosis se centró inicialmente en los niños entre 12 y 18 meses; la cobertura en todo el país, entre niños de 19 a 35 meses se incrementó progresivamente del 27% en 1997 al 76% en 2001 y al 90% en 2007. Con el envejecimiento de las cohortes de niños y la implementación de la vacuna contra la varicela como requerimiento en jardines de infantes, escuelas primarias y secundarias, se alcanzaron altos índices de vacunación entre los adolescentes de 13  a 17 años (76% en 2007).  Como los niños y adolescentes representaban más del 90% de la carga de enfermedad por  varicela  en EE.UU. en la época anterior a la vacuna, la disminución de la enfermedad por varicela y la correspondiente disminución en las muertes por varicela se pueden atribuir directamente al éxito de la aplicación del programa de vacunación.  Además, es probable que con un programa de vacunación infantil, los niños estarían vacunados y protegidos antes de adquirir una condición (por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda) que los pondría en riesgo de padecer una  enfermedad grave.

En el análisis previo de las muertes por varicela, en los primeros 6 años del programa de vacunación (1995-2001), Nguyen y colaboradores encontraron una reducción global del 66% en las tasas de mortalidad atribuidas a la varicela como causa subyacente, con un 75% o más entre todos los grupos de edad menores de 20 años. Debido a la ampliación en la cobertura de 2001 a  2007, se describe en este trabajo una disminución adicional en la mortalidad entre estos grupos de edad. Para la primera vez, hubo años en que de forma sistemática no se reportaron muertes en uno o más de los grupos de edad menores de 20 años. En los últimos 6 años analizados (2002-2007), un total de 3 muertes por cada rango de edad fue reportado entre los niños de 1 a 4 años y  de 5 a 9 años, en comparación con un promedio anual de 13 y 16 muertes, respectivamente, en los años anteriores a la vacuna. Los datos de los niños merecen una mención especial debido a que no se reportaron muertes por varicela en los últimos 4 años. Los infantes que no son elegibles para la vacunación, están protegidos por la alta inmunidad en la población lo que conduce a una disminución de la circulación del virus de la varicela zoster  y a la disminución de las oportunidades de exposición al virus.

La evidencia de estudios que evaluaron el desempeño en el campo o el impacto de una dosis de vacuna contra la varicela apoyan el hallazgo de los autores de un impresionante descenso en  las muertes por varicela. Luego de la aprobación de la vacuna una amplia experiencia ha demostrado que una dosis de vacuna tiene aproximadamente un 85% de efectividad en la prevención de la varicela, pero tiene una efectividad mucho mayor (97% -100%) para la prevención de casos graves de varicela.  En un estudio poblacional, los niños vacunados con 1 dosis tuvieron 13 veces menos probabilidad que los niños no vacunados de tener enfermedad moderada o grave (definida como 50 o mas lesiones de la piel) y la mitad de probabilidades de un tener una complicación. Además, las personas vacunadas tuvieron un 67% menos de probabilidades que los sujetos no vacunados de ser hospitalizados, y sólo casos aislados de niños vacunados que requirieron hospitalización por complicaciones relacionadas con la varicela han sido reportados hasta la fecha.  Además, los datos de vigilancia nacional pueden ser instructivos. Como parte del programa de vigilancia contra la varicela, las muertes por varicela  se reportan a los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de los departamentos de salud estatales. Aunque se produce un considerable subregistro, importante información detallada de los casos investigados, tales como los potenciales factores de riesgo y estado de vacunación, son suministrados por los informes de muertes presentados al CDC. De 77 muertes reportadas al CDC desde 1997 (probablemente todos o la mayoría también se  informaron al Centro Nacional de Estadísticas de Salud y  fueron incluidos en el presente análisis), sólo 2 se produjeron entre niños vacunados con una dosis (CDC, datos no publicados). Ambos niños estaban en tratamiento con esteroides en el momento de la muerte, y 1 niño tenía una enfermedad maligna.

 En contraste con los informes anteriores, se encontró una disminución mayor de la esperada (67%) en la mortalidad de la varicela como causa subyacente de muerte entre los adultos de 50 años o mayores, aunque en mucha menor medida que la disminución en los grupos de menor edad.  En el grupo de 50 años o mayores, la validez de las muertes por varicela reportados es baja (43%) ya que casos de varicela rara vez ocurren debido a que casi todos los adultos son inmunes a la varicela.  Los autores también documentaron una disminución de las tasas de mortalidad donde la varicela aparece como la causa contribuyente de muerte, sobre todo entre las personas menores de 50 años. Una explicación alternativa potencial para estos 2 resultados, además de la inmunidad directa y el efecto de inmunidad de rebaño de la vacunación, es un cambio en la codificación de las prácticas médicas y / o la validez de la varicela cuando aparece como causa de muerte en los certificados de defunción (menor error de diagnóstico donde otras erupciones fueron codificadas como varicela), secundariamente  a la reducción de la circulación del virus de la varicela-zoster y de la enfermedad en la población.

Los autores sugieren que los hallazgos invitan a la especulación con respecto a que en el futuro las muertes relacionadas con la varicela en los EE.UU. podrían ser eliminadas o se reducirían a un muy bajo número, similar a otras enfermedades prevenibles por vacunación (por ejemplo, sarampión, poliomielitis) . Es evidente que un programa de 1 dosis de vacunación contra la varicela con la alta cobertura alcanzada ha tenido un impacto importante en las muertes por varicela. Existe un potencial impacto adicional del programa de una dosis al asegurar la vacunación de las personas elegibles sin evidencia de inmunidad porque los autores encontraron que la mayoría de las muertes se produjeron entre los que no tienen contraindicaciones evidentes para la vacunación.  Por otro lado, la efectividad que ofrece una dosis de la vacuna no proporciona suficiente inmunidad de rebaño para interrumpir por completo la transmisión del virus de la varicela-zoster en la comunidad. Para enfrentar ese tema, una segunda dosis de vacuna contra la varicela se recomienda de forma rutinaria en Estados Unidos desde 2006. Los estudios han indicado que una segunda dosis en los niños produce una mejor respuesta inmune humoral y celular que se correlaciona con mejor protección contra la enfermedad. Por lo tanto, la segunda dosis tiene el potencial de aumentar aún más la inmunidad de la población, y también proporciona protección indirecta de las personas con contraindicaciones a la vacunación. Alta inmunidad en la población es esencial para prevenir la transmisión del virus de la varicela zoster, ya que, a diferencia de otras enfermedades prevenibles por vacunación, además de los casos de importación hay una  introducción continua de las variables endógenas de virus de los pacientes con herpes zoster.

Teniendo en cuenta todos estos elementos, la eliminación de las muertes por varicela podría ser posible en los Estados Unidos.

El análisis de los autores estuvo limitado en varios aspectos. La clasificación errónea de las muertes atribuidas a la varicela fue posible en cualquier dirección. Sin embargo, los autores no creen que la clasificación errónea pueda explicar la tendencia en el tiempo. No estuvo disponible la información sobre medicación; por lo que la proporción de personas con condiciones preexistentes de inmunocompromiso podría haber sido subestimada. El estado de vacunación no estaba disponible, pero la experiencia acumulada a la fecha apoya la hipótesis de que la gran mayoría de las muertes por varicela ocurrieron en personas no vacunadas.  Los informes de muertes por  varicela entre los adultos de 50 años o mayores son menos válidos,  y no había información adicional disponible en los certificados de defunción que les permitiera a los autores hacer una evaluación de la causa de muerte; por lo tanto, centraron el análisis y la discusión en las personas menores de 50 años.

Conclusiones
El análisis de los autores documenta el impresionante impacto del programa de vacunación en la mortalidad por varicela en EE.UU., en gran medida durante un período en el que sólo una dosis fue administrada. Con el actual programa de 2 dosis, existe la posibilidad de que los resultados más graves de una enfermedad prevenible por vacunación puedan ser eliminados.

Comentario
La prevención de enfermedades infectocontagiosas a través de la vacunación masiva de la población es considerada una de las prácticas más costo-efectivas de las que se dispone actualmente. Es importante resaltar no solo el alto impacto en la disminución de la mortalidad por varicela luego de la implementación del programa de vacunación de varicela en EE. UU, sino la disminución de las complicaciones y hospitalizaciones y la protección de rebaño en la población que no puede ser vacuna

Dres. Mona Marin, John X, Zhang and Jane F. Seward
Pediatrics 2011;128; 214


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