Prevención del ACV en pacientes con fibrilación auricular

En este artículo se analizan los motivos del poco cumplimiento de las recomendaciones y la necesidad de nuevos anticoagulantes.
 
Introducción
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca sostenida más frecuente, que multiplica por 5 el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) y tromboembolia. El ACV en la FA suele ser más grave y se asocia con mayor mortalidad y discapacidad que los ACV por otras causas. Es por ello que la prevención del ACV y de la tromboembolia es parte importante del tratamiento de la FA. Los esquemas de estratificación de riesgo clasifican el riesgo de ACV según una combinación de factores. Sobre esta base se recomienda que los pacientes con FA reciban tratamiento antitrombótico, ya sea un antagonista de la vitamina K o aspirina. Sin embargo, a pesar de las recomendaciones, muchos pacientes no reciben la tromboprofilaxis adecuada.

Eficacia y seguridad del tratamiento antitrombótico actual
Los resultados de varios estudios demostraron la importancia del tratamiento antitrombótico para prevenir el ACV relacionado con la FA, a saber:

- La warfarina en dosis ajustadas disminuyó el riesgo de ACV en un 64% en comparación con la ausencia de tratamiento antitrombótico.

- La aspirina sola redujo el ACV en un 22% en relación con el placebo.

- La warfarina en dosis ajustadas disminuyó el riesgo de ACV en un 38% frente a la aspirina.

-El estudio ACTIVE W señaló que la warfarina es aproximadamente un 40% más eficaz que la combinación aspirina-clopidogrel. Muchos pacientes, no obstante, reciben aspirina porque se los considera “inadecuados” para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. En estos pacientes, según el estudio ACTIVE A, la asociación aspirina-clopidogrel redujo los episodios vasculares importantes, en especial el ACV, frente a la aspirina sola (riesgo relativo 0,72; intervalo de confianza del 95% [IC] ,0,62-0,84), pero con mayor riesgo de hemorragia grave (riesgo relativo 1,56; IC del 95%, 1,28-1,89). A pesar de su eficacia comprobada los antagonistas de la vitamina K también causan hemorragias graves. En relación con la aspirina, los antagonistas de la vitamina K se asociaron con un aumento del 70% y del 128% del riesgo relativo de hemorragia grave extracraneal e intracraneal, respectivamente. Equilibrar el riesgo de ACV y de hemorragia entre pacientes ancianos con varias enfermedades concomitantes es un verdadero desafío clínico.

Problemas con los tratamientos antitrombóticos y con los esquemas pronósticos de riesgo actuales
Las recomendaciones para el tratamiento antitrombótico en pacientes con FA se basan sobre el pronóstico de riesgo de ACV. El esquema de estratificación del riesgo más empleado es el CHADS2. Se basa sobre un sistema de puntuación centrado en 5 factores de riesgo: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad >75 años y diabetes, ( c/u recibe 1 punto) y antecedentes de ACV previo o accidente isquémico transitorio (2 puntos) .La puntuación 0 indica riesgo bajo, 1 riesgo moderado y 2 o más indica riesgo alto. Sin embargo, debido a los distintos criterios empleados por los diferentes esquemas de estratificación del riesgo, la proporción de pacientes clasificados como de riesgo bajo, moderado o alto puede oscilar entre el 7% y el 42%. Recientemente se creó una nueva versión del CHADS2 (CHA2DS2VASc) que incorpora otros factores de riesgo, como el sexo femenino, la edad de 65-74 años y la enfermedad vascular. En relación con los esquemas existentes, su valor pronóstico parece ser ligeramente mejor para el ACV y la tromboembolia.

Antagonistas de la vitamina k o aspirina para el riesgo moderado de acv
Las recomendaciones de 2006 del American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (ACC/AHA/ESC) aconsejan un antagonista de la vitamina K o aspirina para los pacientes con puntuación CHADS2 de 1 y recomiendan evaluar el riesgo de complicaciones hemorrágicas, la capacidad para sostener la anticoagulación crónica y las preferencias de los pacientes. Esta recomendación reflejaba la preocupación por los efectos perjudiciales de los antagonistas de la vitamina K en los pacientes con bajo riesgo de ACV, pero suponía que la aspirina es más segura. Los datos recientes, sin embargo, se centran sobre los anticoagulantes para los pacientes con riesgo moderado. El estudio BAFTA aleatorizó a los participantes (mayores de 75 años) a recibir warfarina o aspirina. Se produjo ACV mortal o no mortal incapacitante o embolia arterial sistémica en el 1,8%/año para la warfarina y el 3,8%/año para la aspirina (índice de riesgo [IR] 0,48; IC del 95%, 0,28-0,80), sin diferencia en las tasa de hemorragia grave.

En un análisis del estudio ACTIVE W, sobre los riesgos y los beneficios de los antagonistas de la vitamina K vs la combinación aspirina-clopidogrel en relación con el riesgo de ACV (puntuación CHADS2 = 1 vs CHADS2 > 1) el empleo de antagonistas de la vitamina K mostró menor riesgo neto (episodios vasculares más hemorragia importante) con los antagonistas de la vitamina K que con la aspirina más clopidogrel (2,97% vs 5,25% por año; P = 0,001). Por lo tanto, al igual que en otros dos estudios recientes, los pacientes con puntuación CHADS2 de 1 aparentemente obtienen un beneficio modesto (< 1% por año), pero significativo, con los antagonistas de la vitamina K, sin aumento de las hemorragias. Debido a esto, las recomendaciones ESC restringen las dudas entre las indicaciones para los antagonistas de la vitamina K y la aspirina sólo a pacientes con puntuación CHA2DS2VASc de 1 y, aún en este caso, prefieren los antagonistas de la vitamina K.
Subempleo de los antagonistas de la vitamina k en la práctica clínica
A pesar de la evidencia abrumadora sobre los beneficios de los antagonistas de la vitamina K sobre el riesgo de ACV en pacientes con FA, los registros sugieren su subempleo. En el National Anticoagulation Benchmark Outcomes Report, el 86% de los pacientes reunieron los requisitos para recibir warfarina, pero sólo el 55% la recibieron. En el Euro Heart Survey sobre FA sólo el 67% de los pacientes que reunían los requisitos para recibir antagonistas de la vitamina K los recibieron.

Algunos de los problemas asociados con el subempleo de estos medicamentos  se deben a las limitaciones intrínsecas de los mismos. Estas limitaciones son su ventana terapéutica estrecha; la notable variabilidad en la dosis-respuesta y la Influencia de factores ambientales (eg, interacciones entre fármacos y alimentos) y factores genéticos que dificultan que el paciente se mantenga dentro de la razón internacional normalizada óptima recomendada de 2,0- 3,0 y necesite constantes controles y ajustes de las dosis. También complica la situación su comienzo de acción retardado, sin alcanzar su efecto total hasta que se eliminen los factores de la coagulación que dependen de la vitamina K (F II, VII, IX, y X). Por ello a veces es necesario un anticoagulante parenteral al inicio. Los antagonistas de la vitamina K también tienen disminución lenta de su efecto, relacionada con sus largas semividas (36-42 horas para la warfarina) y el tiempo necesario para la síntesis de nuevos factores de coagulación.

Algunos factores relacionados con los médicos también influyen sobre el empleo de los antagonistas de la vitamina K, como el riesgo de hemorragias y el escaso cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes. Los médicos también son reacios a recetar antagonistas de la vitamina K a los pacientes ancianos, en especial >80 años, ya que en ellos la hipertensión, los trastornos renales y la diabetes aumentan las hemorragias cuando reciben antagonistas de la vitamina K.

Nuevos anticoagulantes orales
Los antagonistas de la vitamina K actúan sobre múltiples blancos de la cascada de la coagulación, con semivida diferente y variable. A fin de que los efectos de los fármacos sean más predecibles, los esfuerzos se centraron sobre la inhibición directa de un solo factor de la coagulación, en especial FIIa (trombina) y FXa.

Inhibidores directos de la trombina
Etexilato de dabigatrán. El reciente estudio RE-LY, prospectivo, multicéntrico, ciego, de grupos paralelos, evaluó la eficacia y la seguridad del etexilato de dabigatrán con respecto a la warfarina en pacientes con FA y aumento de riesgo de ACV. El dabigatrán 150 mg 2 veces/día fue superior a la warfarina para el criterio de valoración de eficacia de ACV y embolia sistémica (1,11% vs 1,69% por año, P < 0,001), con tasas similares de hemorragia importante (3,11% vs 3,36% por año, P = 0,31), mientras que el dabigatrán 110 mg 2 veces por día no fue inferior a la warfarina (1,53% vs 1.69% por año, P=0,34), con tasas significativamente menores de hemorragias graves (2,71% vs 3,36% por año, P = 0,003).

La mortalidad vascular global disminuyó con el dabigatrán. El 11,5% de los participantes asignados a cualquiera de las dosis de dabigatrán versus el 5,8% para la warfarina (P < 0,001) sufrieron dispepsia.

En la actualidad el dabigatrán es el primer anticoagulante oral que puede reemplazar a los antagonistas de la vitamina K para la prevención a largo plazo de la tromboembolia en pacientes con FA y ha sido aprobado recientemente por la US Food and Drug Administration (FDA) en dosis de 150 mg 2 veces al día.

Inhibidores directos del factor Xa por vía oral
Rivaroxabán
. El rivaroxabán ha sido evaluado en el estudio en fase III ROCKET-AF. Éste fue un estudio aleatorizado, doble ciego, doble placebo, multicéntrico para investigar la no inferioridad de rivaroxabán (20 mg/día o 15 mg/d en pacientes con disfunción renal [depuración de creatinina de 30-49 ml/min]) en relación con dosis ajustadas de warfarina en pacientes con FA no valvular con alto riesgo de ACV. El criterio principal de valoración fue la hemorragia grave. El rivaroxabán cumplió con el criterio de no inferioridad, con tasas globales de hemorragia semejantes a las de la warfarina, pero menores para la hemorragia intracraneal.

Apixaban. ARISTOTLE es un estudio en fase III aleatorizado, doble ciego, doble placebo que investigó la no inferioridad del apixabán versus la warfarina para el criterio de valoración compuesto de ACV y embolia sistémica en aproximadamente 18000 pacientes con FA.

El apixabán ya se ha evaluado en el estudio de fase III AVERROES, una investigación aleatorizada, doble ciego, doble placebo para evaluar la superioridad del apixabán 5 mg 2 veces al día frente a la aspirina (81-324 mg/d) para prevenir el ACV en 5600 pacientes con FA y por lo menos  otro factor de riesgo para ACV, que no se habían beneficiado con los antagonistas de la vitamina K o se los había considerado no idóneos para recibirlos. En abril de 2010, la Data and Safety Monitoring Board recomendó dar por finalizado el estudio debido al beneficio evidente a favor del apixabán. Tras 1,5 años de seguimiento, se produjeron 52 episodios de ACV o embolia sistémica en los pacientes aleatorizados a apixabán (1,6%/año) y 112 en los aleatorizados a aspirina (3,5%/año) (P < 0,0001). No hubo diferencias en las tasas de mortalidad y de hemorragias graves.

Los resultados mostraron clara superioridad del apixabán sobre la aspirina en cuanto a eficacia, con seguridad comparable.

Edoxabán (DU-176b). ENGAGE AF-TIMI 48 es un estudio aleatorizado, doble ciego, doble placebo en pacientes con FA y alto riesgo de ACV que se encuentra en evolución.

Conclusiones
La elección del tratamiento antitrombótico para pacientes con FA depende de la clasificación apropiada del riesgo de ACV de cada paciente. Las recomendaciones más recientes aconsejan los anticoagulantes orales (antagonistas de la vitamina K) para la mayoría de los pacientes con FA, incluso los que tienen riesgo moderado de ACV. Por otro lado, hay un subempleo evidente de los antagonistas de la vitamina K y gran necesidad de antitrombóticos más seguros y más convenientes. Los nuevos anticoagulantes orales en desarrollo, con menores interacciones con los alimentos y con otros fármacos y con farmacología predecible, no exigen controlar la coagulación sistemáticamente y pueden ser opciones igualmente o más eficaces, pero más seguras. 

 

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