Tratamiento antibiótico: algoritmos basados en Procalcitonina



Toma de decisiones basadas en los niveles de Procalcitonina aplicables en ensayos futuros sobre reducción del consumo excesivo de antibióticos
 
Introducción
El advenimiento del tratamiento antibiótico condujo a una reducción espectacular de las tasas de mortalidad y morbilidad por infecciones bacterianas y sepsis. Sin embargo, el uso excesivo de antibióticos para combatir las infecciones puede causar un daño considerable al exponer a los pacientes a eventos adversos por efecto mismo del antibiótico y por incrementar el desarrollo de la resistencia bacteriana. La lucha contra la aparición de bacterias resistentes a los antimicrobianos requiere los mejores esfuerzos para reducir el uso inadecuado o innecesariamente prolongado de antibióticos.


Los pacientes y los médicos comparten el objetivo común de mejorar la salud del paciente y combatir las infecciones lo antes posible y a menudo creen que el uso de antibióticos es la intervención más ágil para lograr estos objetivos. Este enfoque único no tiene en cuenta las siguiente preguntas básicas:
1) ¿Quién se beneficia realmente del tratamiento con antibióticos?
 2) Si se trata, ¿cuál es la duración óptima del tratamiento?


En los programas de administración de antibióticos ha habido un considerable interés en reducir el uso de estos fármacos y la aparición de patógenos multirresistentes. Un estudio de cohorte de pacientes adultos hospitalizados ilustra el efecto de las infecciones hospitalarias resistentes los antimicrobianos sobre la duración de la internación, la tasa de mortalidad y el costo. En ese estudio, los 188 pacientes con infecciones resistentes a los antimicrobianos permanecieron 6,4 a 12,7 días más en el hospital, tuvieron una mortalidad atribuible del 6,5% y generaron un costo de aproximadamente 2.008 dólares por paciente.


Un nuevo enfoque para determinar la necesidad y la duración óptima del tratamiento con antibióticos es el uso de biomarcadores, tales como los niveles de procalcitonina (PCT), que aumenta durante las infecciones bacterianas y refleja la gravedad de la infección. Existen muchas publicaciones sobre la medición de los niveles de PCT para mejorar la capacidad para hacer el diagnóstico diferencial entre infecciones bacterias y no bacterianas, porque estos niveles no se modifican en las infecciones no bacterianas y la inflamación inespecífica.


En un estudio previo se demostró que una disminución de los niveles de PCT indica una respuesta favorable del paciente a los antibióticos. Por lo tanto, la PCT es un biomarcador prometedor para ayudar a los médicos a decidir más racionalmente la prescripción de antibióticos en los pacientes con infecciones la procalcitonina, el péptido precursor de la hormona calcitonina, se libera en cualquier sitio en respuesta sobre todo a toxinas bacterianas y mediadores proinflamatorios bacterianos específicos, como la interleucina 1b, el factor de necrosis tumoral y la interleucina 6.


En estudios anteriores se observó una estrecha correlación entre la concentración de PCT y la gravedad de las infecciones bacterianas. Es de destacar que los niveles de PCT son atenuados por las citocinas que generalmente se liberan en las infecciones virales, a saber, el interferón-γ. Los niveles de PCT aumentan a las 6-12 horas de la infección bacteriana inicial y disminuyen a la mitad cada día a partir de que la infección es controlada por el sistema inmunitario del huésped y los antibióticos administrados. Un estudio anterior ha demostrado que la producción de PCT, en contraste con otros marcadores sanguíneos, no se atenúa por los antiinflamatorios tanto esteroides como no esteroides.


En base a estos prometedores datos preclínicos, muchos estudios han investigado la utilidad clínica de la medición de los niveles de PCT para diferentes situaciones clínicas e infecciones. Sin embargo, debido a la incertidumbre del diagnóstico asociado con la sepsis y otras enfermedades infecciosas y la falta de un criterio diagnóstico estándar, los resultados de muchos estudios de observación no han sido concluyentes.


Para evitar las limitaciones de los estudios de observación, incluyendo el sesgo del observador, el sesgo de selección, la disponibilidad de la muestra, la coinfección, la colonización y la dificultad para identificar a los patógenos por falta de tiempo, se han realizado varios ensayos controlados y aleatorizados (ECA) con el objetivo principal de comprobar los resultados en los pacientes con o sin el uso de algoritmos guiados por PCT para las decisiones de antibioticoterapia. Por lo tanto, se  midieron el daño y el beneficio clínico de la utilización de la PCT analizando los resultados clínicos, asumiendo que si el paciente se recupera sin antibióticos no existió una enfermedad bacteriana relevante, y que si se recupera con menos días de la toma de antibióticos, la enfermedad bacteriana fue controlada adecuadamente con una menor exposición a los antibióticos.
El objetivo de esta revisión sistemática fue resumir la evidencia basada en ECA anteriores para el uso de los niveles de PCT en las infecciones de las vías respiratorias y sepsis en diferentes contextos (atención primaria, departamento de emergencia, unidad de terapia intensiva (UTI) y UTI quirúrgica. Debido a que la mayoría de los estudios publicados se llevaron a cabo en Europa, los autores también tuvieron como objetivo proponer algoritmos clínicos para ser utilizados en investigaciones futuras.


Métodos y resultados
Luego de realizar una búsqueda sistemática se incluyeron 14 ECA (N = 4.467 pacientes) que investigaron los algoritmos de procalcitonina para las decisiones del tratamiento antibiótico en pacientes adultos con infecciones del tracto respiratorio y sepsis atendidos en diferentes contextos clínicos: atención primaria, departamento  de emergencia, y UTI.


No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad entre los pacientes tratados utilizando los niveles de PCT y los pacientes tratados sin el control de los niveles de PCT. Riesgo relativo (RR) para los pacientes en general: 0,91; RR en atención primaria 0,13; RR en departamentos de emergencia 0,95 y, 0,89 en UTI. Se observó una reducción constante en la prescripción de antibióticos y/o la duración de la antibioticoterapia, principalmente debido a tasas más bajas de prescripción en atención primaria donde se atienden enfermedades de agudeza baja y en los departamentos de emergencia, y una menor duración de la terapia en departamentos de emergencia de agudeza moderada y alta, y en pacientes de UTI. La medición de los niveles de procalcitonina para las decisiones de tratamiento antibiótico en pacientes con infecciones del tracto respiratorio y sepsis parece reducir la exposición a los antibióticos, sin empeoramiento de la tasa de mortalidad.


Los autores proponen algoritmos específicos para la procalcitonina, para pacientes de gravedad baja, moderada y alta como base para  futuras investigaciones, con el objetivo de reducir el consumo excesivo de antibióticos.


Comentario
Dentro de esta revisión sistemática, los autores centralizaron su análisis en la seguridad y la eficacia del uso de un algoritmo basado en la PCT para las decisiones del tratamiento con antibióticos en pacientes con infecciones de las vías respiratorias y sepsis, partir de datos de ECA. Se halló una marcada reducción en la exposición a los antibióticos en todos los contextos, los niveles de agudeza de la enfermedad y las poblaciones de pacientes. Esta reducción se produjo debido a las tasas más bajas de prescripción de antibióticos en las infecciones de baja agudeza como la bronquitis, la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EEPOC, tanto en atención primaria como en el departamento de emergencias, y menor duración de los cursos de antibióticos en pacientes de moderada y alta gravedad, como los enfermos con neumonía y sepsis, en el hospital y en las UTI. Fundamentalmente, ninguno de los ensayos reportó un incremento en los resultados adversos, incluyendo la tasa de mortalidad, aunque solo un subgrupo de los ensayos incluidos estaba diseñado para detectar cambios en los resultados clínicos.


Los autores alertan que, dado el número limitado de estudios incluidos en este análisis a través de una amplitud de diagnósticos y contextos y la limitada calidad metodológica de muchos de los estudios incluidos (es decir, elevado riesgo de sesgo), se debe tener cuidado al generalizar estos hallazgos. Aunque es alentador tener en cuenta la ausencia uniforme de eventos adversos paralela a la presencia uniforme de reducción de la prescripción de antibióticos en todos los estudios, se necesitan más datos antes de considerar a los algoritmos basados en los niveles de PCT como el criterio estándar de la atención, especialmente para diagnósticos tales como la neumonía asociada a la ventilación mecánica o la infección en el postoperatorio, en las cuales los datos de estudios aleatorizados son limitados. Claramente, los datos más firmes son los de la neumonía; tanto en este diagnóstico como en otros, los hallazgos son promisorios.


Los metaanálisis anteriores de estudios de observación han investigado el uso de los niveles de PCT para la detección de la sepsis en pacientes adultos y niños. Por otra parte, 3 metaanálisis anteriores se centraron solo en ensayos aleatorizados para investigar la medición de los niveles de PCT para las decisiones de prescripción de antibióticos en salas de enfermos críticos y en pacientes con sospecha infecciones sistémicas bacterianas. Esta revisión incluyó a todos los ECA publicados que investigaron las decisiones para el tratamiento antibiótico basadas en algoritmos, en cuanto al aumento y reducción de las dosis para pacientes adultos con infecciones del tracto respiratorio y sepsis de atención primaria, urgencias, y unidades de terapia intensiva.


Los autores enfocaron su análisis en las diferencias en los algoritmos de PCT utilizados para cuadros de agudeza baja, moderada y alta, lo que es una base para futuros ensayos, con el  objeto de reducir el consumo excesivo de antibióticos y puede ser de particular importancia para la práctica de los médicos que desean incluir los niveles de PCT en los protocolos hospitalarios. Debido a las diferencias de niveles de PCT en los diferentes contextos clínicos y poblaciones de pacientes, el uso correcto y seguro de este marcador en la práctica es probable que varíe con el nivel de la agudeza de la enfermedad.
Los algoritmos incluidos en los estudios variaron en forma moderada. Sin embargo, se pueden identificar algunos puntos en común.


En primer lugar, con respecto a la mayoría de las enfermedades graves (sepsis, neumonía) o la mayor agudeza en los centros de atención (es decir, UTI y el hospital), los niveles de PCT no se utilizaron para determinar si se debía iniciar el tratamiento antibiótico sino para determinar cuándo debía suspenderse.


En segundo lugar, la disminución de los niveles elevados de PCT parece correlacionarse adecuadamente con la resolución satisfactoria de las infecciones bacterianas para permitir la interrupción segura del tratamiento antibiótico, incluso si la suspensión del tratamiento se produce antes de haber transcurrido la duración tradicional de un curso típico de antibióticos.


En tercer lugar, en los lugares donde se atienden casos menos agudos (atención primaria) o entidades clínicas que en general entrañan menos peligro inminente (por ej., bronquitis), puede ayudar a determinar si se debe iniciar el tratamiento antibiótico. Sin embargo, luego de la suspensión del antibiótico, todos los pacientes deben someterse a una reevaluación para confirmar que la condición clínica mejora de forma espontánea en un período clínico  adecuado.


La mayoría de los estudios de PCT basados en enfoques algorítmicos para el manejo de los antibióticos en las infecciones de las vías respiratorias han sido realizados en Europa. A pesar de la reconocida importancia de la administración de los antibióticos y de la política de limitación de costos del cuidado de la salud en Estados Unidos, pueden ser necesarios más estudios en una población estadounidense, para disipar las dudas con respecto a las diferencias en la práctica y las poblaciones. Por lo tanto, los autores recomiendan los algoritmos para PCT descritos en este documento para ser usados en el futuro en los estudios de EE.UU. Sin embargo, los algoritmos del uso de la PCT, al igual que los de otros biomarcadores, deben complementar y no sustituir al criterio clínico.


Bajo riesgo/baja agudeza
Para determinar la necesidad de antibióticos en los pacientes con una baja probabilidad pretest de contraer una infección bacteriana (por ej., pacientes con infecciones de las vías respiratorias altas y bajas no neumónicas), una sola medición del nivel de PCT y un corte que va de menos de 0,10 µg/L a menos de 0,25 µg/L parece ser un enfoque adecuado, seguro y simple en este contexto. En todos los pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento antibiótico y que no muestran una mejoría clínica, el seguimiento clínico debe incluir una nueva medición de la PCT.


Riesgo moderado/agudeza moderada
Para los pacientes que están clínicamente estables y son tratados en la sala de emergencias o son hospitalizadas con neumonía, la iniciación de la terapia antibiótica debe basarse en criterios clínicos y un límite de PCT de al menos 0,25 µg/L, en el supuesto que se puedan determinar los niveles de la PCT. En los pacientes con un primer nivel del PCT no >0,25 µg/L se deben considerar otros diagnósticos (infección viral; embolia pulmonar). A partir de entonces, se deben medir repetidamente los niveles de PCT, cada 2 días, con la instrucción de suspender los antibióticos cuando los niveles de PCT caen a menos de 0,25 µg/L o por lo menos al 80-90% del valor pico y cuando el paciente ha mejorado clínicamente. Si los antibióticos son suspendidos inicialmente, los algoritmos deben sugerir nuevas determinaciones del nivel de PCT, 6 a 12 horas después de la medición inicial.


Riesgo elevado/gran agudeza
En los pacientes de alto riesgo o internados en UTI con sospecha de sepsis, los algoritmos deben recomendar que el tratamiento antibiótico empírico no se retrase a la espera de la medición de la PCT. La estrategia preferida puede ser el seguimiento periódico de los niveles de PCT después del inicio de los antibióticos. Los umbrales razonables para la interrupción del tratamiento antibiótico en esta población frágil es la disminución de los niveles de PCT a <0,50 µg/L o por lo menos el 80-90% del valor basal en los pacientes que muestran una mejoría clínica después de la terapia.
Para los pacientes que cursan el postoperatorio en una UTI quirúrgica, una disminución del nivel de la PCT a menos de 1.0 µg/L puede ser suficiente para suspender la antibioticoterapia. Al igual que con los algoritmos de riesgo moderado/agudeza moderada, el antibiótico se suspende inicialmente sobre la base de un nivel bajo de PCT, debiéndose realizar una segunda medida dentro de los 6 a 12 horas.


Algoritmos propuestos para el uso de los niveles de PCT para determinar el tratamiento antibiótico de las infecciones

A -  Algoritmo para las infecciones no neumónicas de baja agudeza (es decir, de bajo riesgo) en atención primaria y departamento de emergencia (ED).
Evaluación del tiempo de administración
Resultado PCT  <0,10 μg/L  <0,25 µg/L  ≥0,25 µg/L >0,50 µg/L
Recomendaciones para el uso de ATB  Muy desaconsejado  Desaconsejado  Aconsejado  Muy aconsejado
Invalidación del algoritmo  Considere el uso de ATB si el paciente está clínicamente inestable, tiene una fuerte evidencia de neumonía, está en alto riesgo (es decir, EPOC, GOLD III-IV), o necesidad de hospitalización    
Seguimiento/otros comentarios El seguimiento solo es necesario si hay resolución de los síntomas después de 1-2 días; si no hay mejoría clínica; considerar ATB si el nivel de PCT aumenta a ≥0,25 µg/L  Se recomienda la reevaluación clínica
ATB: antibióticos; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; GOLD, 
Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonar Disease


B - Algoritmo para las infecciones pulmonares de moderada agudeza (es decir, riesgo moderado) en los hospitales y salas de urgencia
Evaluación del tiempo de administración
Resultado PCT  <0,10 μg/L  <0,25 µg/L  ≥0,25 µg/L  >0,50 µg/L
Recomendaciones para el uso de ATB Muy desaconsejado  Desaconsejado  Aconsejado  Muy aconsejado
Invalidación del algoritmo Considere la posibilidad de un diagnóstico alternativo o ATB si el paciente está clínicamente inestable, tiene alto riesgo de eventos adversos (por ejemplo, clases IGN: IV-V, inmunosupresión), o tienen mucha evidencia de un patógeno bacteriano   
Seguimiento/otros comentarios  Vuelva a evaluar la condición del paciente y otra vez el nivel de PCT luego de 6-12 horas si no hay mejoría clínica  Vuelva a revisar el nivel de PCT cada 2-3 días para considerar la interrupción temprana de los ATB
Evaluación del seguimiento cada 2-3 días
Resultado PCT  <0,10 μg/L  <0,25 µg/L  ≥0,25 µg/L  >0,50 µg/L
Recomendaciones para el uso de ATB  Muy aconsejado suspender el tratamiento   Muy aconsejado suspender el tratamiento Muy desaconsejado suspender el tratamiento   Muy desaconsejado suspender el tratamiento
Invalidación del algoritmo  Considere continuar el tratamiento si el paciente no está clínicamente estable.          
Seguimiento/otros comentarios  Es apropiado hacer la reevaluación clínica  Si el nivel de PCT no ha descendido adecuadamente considerar que el tratamiento ha fracasado
 ATB: antibióticos; IGN: índice de gravedad de la neumonía
C - Algoritmo para las infecciones de pacientes críticos (es decir, alto riesgo, sepsis) en UTI
Evaluación del tiempo de administración
Resultado PCT  <0,25 μg/L  <0,50 µg/L  ≥0,50 µg/L >1,0 µg/L
Recomendaciones para el uso de ATB Muy desaconsejado  Desaconsejado  Aconsejado  Muy aconsejado
Invalidación del algoritmo  Tratamiento empírico con ATB para todos los pacientes con sospecha de infección
Seguimiento/otros comentarios  Considerar diagnóstico alternativo; reevalución clínica y volver a medir el nivel de PCT a los 2 días  Reevaluar el estado del paciente y el nivel de PCT cada 2 para considerar la interrupción de los ATB
Evaluación del seguimiento cada 1-2 días
Resultado PCT <0,25 μg/L  <0,50 µg/L ≥0,50 µg/L >1,0 µg/L
Recomendaciones para el uso de ATB Muy aconsejado suspender el tratamiento Aconsejado suspender el tratamiento  Aconsejado suspender el tratamiento  Muy aconsejado suspender el tratamiento
 
Invalidación del algoritmo  Considere continuar el ATB si el paciente no está clínicamente estable
Seguimiento/otros comentarios  Es apropiado hacer la reevaluación clínica  Si el nivel de PCT no ha descendido adecuadamente considerar que el tratamiento ha fracasado
 

Limitaciones
Esta revisión tiene una serie de limitaciones. En primer lugar, porque incluyó solo ECA, en un intento de minimizar el sesgo, lo que excluye a un cuerpo bastante grande de bibliografía relacionada con la PCT que no deriva de ese tipo de estudios. Esta  exclusión puede haber llevado a la omisión inadvertida de las conclusiones pertinentes. En segundo lugar, a pesar de que se hizo una amplia búsqueda bibliográfica de ECA sobre el tema y un gráfico en embudo no sugiere la presencia de un sesgo de publicación, no se puede descartar el sesgo en forma definitiva. En tercer lugar, la calidad metodológica de la mayoría de los ensayos incluidos fue entre baja y moderada. Sin embargo, un análisis de sensibilidad basado en 3 ensayos con bajo riesgo de sesgo dio resultados similares y no se halló evidencia de heterogeneidad entre los efectos sobre la tasa de mortalidad.

En conclusión, esta revisión sistemática, en su mayoría de estudios controlados y aleatorizados de calidad moderada sugiere que el uso de algoritmos basados en la PCT para la decisión del tratamiento antibiótico en pacientes con infecciones de las vías respiratorios, incluida la bronquitis, la exacerbación de la EPOC, la neumonía y la sepsis, ha mostrado ser eficaz para reducir el uso de antibióticos, sin poner en riesgo la seguridad de los pacientes. Este tipo de algoritmos también parece ser útil en diferentes condiciones clínicas. Basados en la evidencia disponible, los autores han propuesto algoritmos PCT que tienen en cuenta el grado de agudeza clínica, para ser utilizados en el futuro en Estados Unidos, en grandes ensayos multicéntricos, impulsados por los resultados en los pacientes y destinados a reducir el exceso de consumo de los antibióticos.



Dres. Philipp Schuetz, Victor Chiapp, Matthias Brie, Jeffrey L. Greenwald




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