Validación de una estrategia para evaluar riesgo de hiperbilirrubinemia significativa


Validación de una estrategia para evaluar riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal.

La hiperbilirrubinemia es una condición común, y en la mayoría de los casos benigna, en neonatos y que afecta al 60% de los recién nacidos de término. Diferentes estrategias de  evaluación han sido desarrolladas para determinar que niños tienen mayor riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia significativa. El perfeccionamiento de dichas estrategias es necesario para proporcionar un tratamiento seguro y costo-efectivo, y una atención de seguimiento para estos pacientes. A pesar de que el kernicterus, una complicación temida, se ha vuelto una rara ocurrencia, se han planteado cuestionamientos en relación con su aumento,  y sigue siendo una preocupación fundamental en todas los estrategias de atención neonatal.

Una bilirrubina prealta en la zona de riesgo es considerada como el más fuerte predictor de riesgo para el desarrollo de hiperbilirrubinemia significativa. La ventaja de utilizar mediciones de bilirrubina prealta en combinación con factores clínicos fue sugerida previamente. Varios otros factores se hallaron fuertemente asociados con hiperbilirrubinemia severa; sin embargo, no todos son fáciles de medir o sin un margen para la subjetividad. En el diseño de una estrategia de evaluación de riesgo, se deben incluir predictores fuertes, pero también se debe considerar su practicidad para médicos en cuanto a medición y uso. Un estudio encontró que la edad gestacional estuvo fuertemente asociada con el desarrollo de hiperbilirrubinemia significativa y que, mediante la combinación de la edad gestacional con el valor de bilirrubina prealta en la zona de riesgo, se podría aumentar el valor predictivo de este último.

El objetivo de los autores fue validar de forma prospectiva una estrategia para la evaluación del riesgo de desarrollo de hiperbilirrubinemia significativa en recién nacidos con edad gestacional ≥ 35 semanas, mediante la combinación del valor de bilirrubina previo al alta en la zona de riesgo y los datos de la edad gestacional, según lo propuesto por Keren y col.. El establecimiento de categorías de riesgo prealta debería permitir estrategias de seguimiento que se adapten mejor a los pacientes individuales, esperando reducir la carga de atención de salud y la ansiedad de los padres mientras que se proporciona el cuidado más seguro posible.

Métodos
Criterios de inclusión
Los recién nacidos con edad gestacional ≥ 35 semanas y pesos de ≥ 2500 g, y aquellos con edad gestacional ≥ 36 semanas y pesos ≥ 2000 g que fueron admitidos en neonatología de niños sanos fueron elegibles para el estudio. Los criterios de peso se implementaron en un intento por minimizar los posibles errores en la evaluación de la edad gestacional. Para el análisis, las edades gestacionales (extraídas de los registros obstétricos) fueron redondeadas a la semana completa más cercana.

Criterios de exclusión
Los recién nacidos que fueron trasladados a la UCIN debido a sepsis, deshidratación, hipoglucemia, o cualquier otra condición se excluyeron del estudio, aunque más tarde regresaran a la nursery.

Población
El estudio se llevó a cabo de marzo a junio del 2008 en el Hospital São João (Porto, Portugal), con la aprobación del Comité de Ética de la institución. Durante ese período, 500 recién nacidos que fueron admitidos en la nursery y sus padres fueron invitados a participar en el estudio. Después de proporcionar información escrita y oral, 463 sujetos (92.6%) aceptaron participar, se obtuvo consentimiento por escrito de todos ellos. Un paciente (0.2%) fue derivado a la UCIN y fue excluido.

Hiperbilirrubinemia significativa
Se definió hiperbilirrubinemia significativa en base al nivel de bilirrubina total que en cualquier momento después del nacimiento superó o fue de 1 mg/dl (17 µmol/l) con respecto al umbral de tratamiento con fototerapia hora específico recomendado por la Academia Americana de Pediatría en el 2004. Para la selección del punto de corte adecuado de la curva de tratamiento de fototerapia, los factores de riesgo utilizados sólo fueron la edad gestacional y la positividad de la prueba de Coombs.

Diseño del estudio
Los niveles de bilirrubina total fueron medidos diariamente utilizando un dispositivo multifrecuencia transcutáneo (BiliCheck). Todas las mediciones transcutáneas de bilirrubina se obtuvieron utilizando un único dispositivo BiliCheck, lo que eliminó cualquier variabilidad intradispositivo. Las muestras de bilirrubina transcutánea y en suero fueron obtenidas por enfermeras especializadas en investigación. Los datos obtenidos fueron registrados en una cartilla individual y no fueron divulgados al equipo clínico responsable del paciente. Como parte del protocolo, los investigadores no participaron en la toma de decisiones clínicas.

Para garantizar la confiabilidad de la medición, todos los valores de bilirrubina transcutánea ≥ 12 mg/dl fueron confirmados con mediciones de bilirrubina sérica total en sangre capilar (método por punción en el talón), que se llevaron a cabo en el laboratorio del hospital. Las muestras de sangre fueron entregadas al laboratorio dentro de los 30 minutos posteriores a la toma para evitar la degradación.

Las mediciones se obtuvieron diariamente hasta el alta. Para los recién nacidos que fueron dados de alta con más de 72 horas de vida, se obtuvo ≥ 1 medición entre las 72 y las 120 horas de vida. Para todos los recién nacidos con menos de 72 horas de vida en el momento del alta, se realizó una medición de seguimiento entre el 3º y 8º día de vida. Se citó a las familias para una consulta médica programada en el hospital en el marco de tiempo apropiado. Si en cualquier punto se comprobó hiperbilirrubinemia significativa y/o se inició tratamiento con fototerapia, entonces no se obtuvieron mediciones adicionales.

Selección de grupos de riesgo
Los valores obtenidos (< 52 horas) se trazaron en un nomograma de bilirrubina hora específica  para determinar los percentilos de bilirrubina de los recién nacidos, expresados como zonas de riesgo. Cuando varios valores elegibles estaban disponibles, el valor que correspondía a la zona de mayor riesgo fue elegido. La  zona de riesgo de la bilirrubina prealta y los datos de la edad gestacional se combinaron para asignar a los pacientes en diferentes grupos de riesgo: muy bajo, bajo, o alto (tabla 1). Se determinó el desarrollo del resultado para los diferentes grupos. Los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para la prevalencia de hiperbilirrubinemia significativa se estimaron con el método de distribución binomial.

Tabla 1: Grupos de riesgo acordes al percentilo de bilirrubina prealta y edad gestacional
Edad Gestaciona
(Semanas) 
75 76-95 > 95
< 38 B A A
38-39 MB B A
≥ 40 MB MB A
A- alto   B- bajo  MB- muy bajo

Modelo de Evaluación de Riesgos
Se utilizaron modelos de regresión de Poisson para estimar los riesgos relativos (RR) crudos y ajustados y sus respectivos IC 95%. Se utilizaron árboles de clasificación para estimar los mejores puntos de corte para predecir hiperbilirrubinemia significativa. El análisis se realizó utilizando el paquete RPART de R 2.10.0 (Fundación R  para Cálculo Estadístico, Viena, Austria). Este método de análisis resulta en un árbol de clasificación que contiene una serie de divisiones binarias diseñadas para separar a los pacientes en subgrupos mutuamente excluyentes. El árbol inicial es, en general, demasiado grande para ser útil debido a a que los subgrupos finales son demasiado pequeños para inferencias estadísticas sensibles. Se aplica entonces un proceso de selección en el árbol inicial, con el objetivo de encontrar la sub-estructura que sea más predictiva para los resultados de interés. Este proceso se utilizó para confirmar el modelo propuesto. El software CART (Fundación R para Cálculo Estadístico, Viena, Austria) utiliza una matriz de pérdidas para optimizar la sensibilidad o la especificidad; los autores realizaron el mismo proceso, y los resultados fueron iguales para establecer la prevalencia de los resultados (hiperbilirrubinemia significativa vs. hiperbilirrubinemia no significativa) en el 50%. Se utilizaron curvas ROC para demostrar la sensibilidad y la especificidad.

Resultados
Se obtuvieron datos adecuados de 396 (85.5%) de los 463 niños enrolados inicialmente; 100 (25.3%) desarrollaron hiperbilirrubinemia significativa y/o recibieron fototerapia durante la internación al nacimiento (edad media: 32 horas), y 296 (74.7%) tuvieron una medición de  bilirrubina obtenida entre las 72 y 253 horas (media de edad: 103 horas). Sesenta y siete niños (14.5%) no desarrollaron hiperbilirrubinemia significativa ni recibieron fototerapia durante la internación del nacimiento y no tuvieron mediciones de bilirrubina obtenidas luego de las 72 horas de vida y se consideraron como perdidos en el control de seguimiento. Cincuenta y ocho niños recibieron fototerapia sin cumplir con la definición de hiperbilirrubinemia significativa de los autores y se consideró que no habían desarrollado el resultado.

Cuarenta y cuatro niños (11%) desarrollaron hiperbilirrubinemia neonatal significativa, 39 (88.6%) durante la hospitalización del nacimiento y 5 (11.4%) después del alta. Treinta y seis niños desarrollaron hiperbilirrubinemia significativa en las primeras 52 horas. El RR crudo para el desarrollo de hiperbilirrubinemia neonatal significativa fue de 4.73 (IC 95%: 2.33- 9.67) para los niños < 38 semanas de vida, en comparación con los niños con edad gestacional > 40 semanas. Cuando los niños se compararon según los percentilos de bilirrubina prealta, se hallaron RRs de 7.05 (IC 95%: 1.92 – 45.32) y 44.51 (IC 95%: 13.46 -275.15) para los percentilos 75 a 95 y > 95, respectivamente, en comparación con los percentilos < 75. Ninguno de los niños en percentilos < 40 (n= 81) desarrollaron hiperbilirrubinemia significativa. Con el ajuste (análisis multivariado), el RR se atenuó ligeramente, pero se mantuvo significativo.

El percentilo de bilirrubina prealta fue el predictor más fuerte del desarrollo de hiperbilirrubinemia significativa. Los autores fueron capaces de demostrar que la combinación de datos sobre la edad gestacional y el percentilo de bilirrubina previo al alta incrementó la capacidad predictiva de este último (área bajo la curva de 0.90 vs. 0.86). Este aumento tuvo significancia estadística.

Mediante la combinación del percentilo de bilirrubina prealta y la edad gestacional, se definieron 9 "espacios de riesgo"; se estimó la prevalencia de desarrollo de hiperbilirrubinemia significativa para cada uno de ellos. El grupo de muy bajo riesgo (n= 230 [58.1%]) tuvo un riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia significativa del 1.3% (IC 95%: 0.2% -3.7%), el grupo de bajo riesgo (n=86 [21.7%]) tuvo un riesgo del 3.4% (IC 95%: 0.7% - 9.8%), y el grupo de alto riesgo (n=80 [20.2%]) tuvo un riesgo significativo de 47.5% (IC 95%: 36.2% -59%).

Discusión
Diferentes estrategias de evaluación de riesgos se han utilizado para predecir qué niños tienen mayor riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia significativa. Estudios previos mostraron a los percentilos de bilirrubina prealta, expresados como zonas de riesgo, como el factor más fuertemente asociado con el desarrollo de hiperbilirubinemia significativa.

Keren y col. indicaron que la edad gestacional fue un factor que, cuando se añade a las zonas de riesgo de bilirrubina prealta, podría aumentar la capacidad de predicción. Agregando datos de la edad gestacional a los percentilos de la bilirrubina prealta, los autores obtuvieron una forma precisa y simple de evaluación de un recién nacido con riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia significativa, utilizando ampliamente los datos disponibles. Diferentes estrategias de seguimiento pueden ser diseñadas para cada grupo de pacientes.

Los recién nacidos en la categoría de muy bajo riesgo podrían ser manejados con una actitud expectante, no siendo necesario repetir la medición de la bilirrubina a menos que el examen físico y/o los hallazgos de la historia clínica se modifiquen de tal manera que demande una intervención más activa. Los lactantes en la categoría de bajo riesgo también podrían ser manejados con una actitud expectante aunque con una mayor vigilancia, y con límites menos permisivos para realizar mediciones de bilirrubina de seguimiento. Los recién nacidos en la categoría de alto riesgo, sin embargo, requieren una estrategia más invasiva, con inicio de la fototerapia o mediciones repetitivas de bilirrubina dentro de las 24 a 48 horas después del alta, o con el retraso del alta si el monitoreo de seguimiento no puede ser garantizado.

Las guías del 2004 para el manejo de la hiperbilirrubinemia de la Academia Americana de Pediatría recomiendan que todos los recién nacidos deberían ser evaluados ante el riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia severa, a través de la medición prealta de la bilirrubina total sérica o transcutánea  y/o la evaluación de los factores de riesgo clínicos. Los  programas de screening universal de bilirrubina se han asociado con una reducción de la incidencia de hiperbilirrubinemia extrema. La cuestión de si este enfoque será capaz de identificar y prevenir el kernicterus y no sólo la hiperbilirrubinemia significativa permanece en duda. Los niveles extremos de hiperbilirrubinemia hallados en los casos de kernicterus a menudo tienen diferentes causas de la hiperbilirrubinemia “común” (por ejemplo, hemólisis repentina secundaria a deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o infección), lo que puede hacer mucho más difícil su predicción.

Los datos de costoefectividad para este modelo están ausentes. Los costos directos e indirectos de resultados falsos positivos, resultando en exámenes innecesarios, demoras injustificadas en el alta, y tratamiento excesivo o inadecuado, y/o resultados falsos negativos, lo que resulta en hiperbilirrubinemia extrema y kernicterus, necesitan ser cuantificados.

La tasa de prevalencia de hiperbilirrubinemia significativa en esta población fue casi el doble de la encontrada por Keren y col. (11% vs 6%). La población de los autores estuvo compuesta principalmente por niños de raza blanca (98.5%), con sólo 6 niños de raza negra (1.5%), que se opone a la limitación indicada en el estudio anterior y demuestra su aplicabilidad en su mayor parte en la población blanca, en la que la prevalencia de hiperbilirrubinemia es más alta. El tamaño de la muestra es una limitación importante de este estudio. A pesar de que los hallazgos son aplicables a esta población, deberán llevarse a cabo mayores estudios multicéntricos antes de su recomendación universal.

Conclusiones
La estrategia recientemente propuesta basada en los niveles de bilirrubina prealta y la edad gestacional, fue un método objetivo, fácil de realizar y con validez para la evaluación del riesgo de hiperbilirrubinemia significativa en la población de estudio de los autores. Estrategias de seguimiento concretas para cada grupo de riesgo deben ser desarrolladas y validadas prospectivamente para garantizar la mejor atención posible, minimizando intervenciones innecesarias y controlando los costos. Esta es la primera validación prospectiva de esta nueva estrategia para el manejo de la hiperbilirrubinemia llevada a cabo por un grupo independiente. Estudios multicéntricos más amplios son necesarios antes de que el uso generalizado de este modelo pueda ser recomendado.

Comentario: La hiperbilirrubinemia es una condición frecuente en neonatos y presenta como consecuencia más grave el desarrollo de kernicterus. Se han planteado diferentes  estrategias de  evaluación para determinar que niños presentan mayor riesgo de hiperbilirrubinemia, con el objetivo de proporcionar un tratamiento seguro y un seguimiento adecuado para estos pacientes. Si bien son necesarios nuevos estudios de validación, la combinación de los percentilos de bilirrubina prealta y la edad gestacional del paciente planteada por los autores de este estudio permitiría una aproximación sobre el riesgo de presentar hiperbilirrubinemia significativa, evitando complicaciones, permitiendo un tratamiento oportuno y mejorando la costoefectividad del sistema de salud neonatal.


Dres. Américo Gonçalves, Sandra Costa, Andreia Lopes, Gustavo Rocha, Maria Beatriz Guedes, María José Centeno, Jorge Silva, María Gorett Silva, Milton Severo y Hercília Guimarães
Pediatrics 2011; 127; e126-e131


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