Carcinoma hepatocelular y sobrevida


Este estudio apunta a determinar la influencia relativa del criterio de Milán y de la invasión microvascular en la sobrevida global a largo plazo de los pacientes sometidos a resección quirúrgica por carcinoma hepatocelular.



Introducción
El carcinoma hepatocelular (CHC) es la tercera causa más común de muerte por cáncer mundialmente y afecta a más de 626.000 individuos anualmente [1]. La resección quirúrgica (RQ) es actualmente la principal modalidad de tratamiento curativo para el CHC, en pacientes con buenas reservas funcionales hepáticas [2,3]. En los pacientes con pobres reservas funcionales hepáticas pero con CHC en etapa temprana (según definición del criterio de Milán), el trasplante de hígado (TH) es el tratamiento de elección [4]. La terapia óptima para el CHC en etapa temprana con buenas reservas funcionales hepáticas continúa siendo debatido [5-11]. En ausencia de ensayos controlados y randomizados, grandes estudios retrospectivos recientes sugieren que, dentro del criterio de Milán, el TH brinda una sobrevida global (SG) a 5 años marginalmente mejor (64%-66%) comparado con la RQ (46%-68%), pero una sobrevida libre de recidiva significativamente mejor [5,6,8,12,13]. Sin embargo, las poblaciones de pacientes tratadas con esas 2 modalidades pueden ser disímiles [5], debido a que el tiempo de espera inherente, en la mayoría de los programas de TH, excluye el trasplante para la mayor parte de los CHC biológicamente agresivos [5,13,14], aun cuando esto no es una consideración en la RQ.

Definir las características tumorales más allá del criterio de Milán, que impactan significativamente en la sobrevida a largo plazo después del TH y de la RQ es, por lo tanto, importante. La invasión vascular ha sido ampliamente reportada como un factor de pronóstico pobre de la SG en el CHC, tanto para el TH como para la RQ [15], y la diseminación temprana de las células cancerosas por los vasos, puede ser un mecanismo clave en las metástasis y la recidiva [16]. La invasión macrovascular puede ser detectada preoperatoriamente en las imágenes radiológicas (y es una parte inherente del criterio de Milán), pero la invasión microvascular (IMV) sólo puede ser detectada en el examen histológico post-resección. Aunque eso limita la utilidad preoperatoria de la IMV como una herramienta para la selección de la terapia, la presencia de IMV en el examen histológico, en el contexto del criterio de Milán, puede brindar información útil sobre el progreso después de la RQ y sugerir una selección apropiada de pacientes para un seguimiento más agresivo, tratamiento adyuvante o trasplante puente. Este estudio apunta a determinar la influencia relativa del criterio de Milán y de la IMV en la SG a largo plazo de los pacientes sometidos a RQ por CHC.



Pacientes y métodos
Los pacientes que fueron sometidos a resección hepática por CHC desde enero de 2000 hasta marzo de 2009 por el servicio conjunto de cirugía hepato-pancreato-biliar en el Singapore General Hospital y en el National Cancer Centre Singapore, fueron identificados y seguidos por su sobrevida, hasta 1 de enero de 2010. El diagnóstico de CHC fue confirmado por histología en todos los casos. Los pacientes con cánceres no-CHC concomitantes fueron excluidos, al igual que los pacientes sometidos a RQ por CHC con intención no curativa. La cirugía con intención curativa fue definida como la remoción macroscópica de todos los tumores (al menos resección R1) y además excluyó específicamente a los pacientes con CHC roto. Los pacientes fueron seguidos por el equipo quirúrgico dos veces en el año. Las investigaciones de seguimiento durante esas visitas consistieron en ecografías, tomografías computadas o resonancias magnéticas, y niveles séricos de α-fetoproteína. La recidiva en las ecografías fue confirmada con tomografía computada contrastada o resonancia magnética. La mortalidad fue confirmada de los registros médicos hospitalarios o de los registros del Singapore Registry of Births and Deaths, para los pacientes que eran residentes en Singapur.

De acuerdo con la práctica quirúrgica actual, sólo los pacientes con función hepática preservada, definida como clase A y clase B temprana de la clasificación de Child-Pugh, se les ofreció la RQ. El status de infección por hepatitis B fue determinado por la serología positiva o por historia conocida de infección. La extensión de la resección fue definida por la clasificación de Couinaud de los segmentos hepáticos [17]. Se definió como “resección mayor” a la resección de 3 segmentos o más, mientras que la “resección menor” involucró 2 segmentos o menos. La “mortalidad quirúrgica” fue definida como la mortalidad que ocurrió por la RQ durante la hospitalización. Las complicaciones postoperatorias incluyeron a todas las indicaciones para intervenciones adicionales, tratamiento o estadía hospitalaria prolongada. Los pacientes dentro del criterio de Milán fueron aquellos con un tumor solitario que no excedía los 5 cm, o con 3 o menos tumores, con un tamaño que no excedía los 3 cm y sin evidencia de invasión macrovascular o metástasis extrahepáticas en las imágenes preoperatorias [18].

El tamaño tumoral, número de tumores, grado tumoral, cirrosis, status del margen de resección, invasión de órganos contiguos y la presencia de IMV, fueron determinados de los reportes histopatológicos almacenados en una base de datos clínicos computarizada, mantenida prospectivamente (Sunrise Clinical Manager versión 5.8, Eclipys Corporation, Atlanta, Georgia). El grado tumoral se basó en el esquema de gradación de Edmondson y Steiner [19]. Los datos clínicos, tales como fecha de nacimiento, sexo, estadio de Child-Pugh al momento de la cirugía, fecha de la operación, α-fetoproteína sérica, status de hepatitis viral, complicaciones postoperatorias, fechas de alta y fechas del seguimiento subsecuente, fueron extraídos también de la misma base de datos. La información quirúrgica, tal como tipo de resección, pérdida hemática y duración de la cirugía, fueron obtenidos de otra base de datos computarizada, mantenida prospectivamente (OTM 10, IBM, Armonk, New York). El estudio fue aprobado por el comité centralizado de revisión de ambas instituciones.

Análisis estadístico
El análisis estadístico fue realizado empleando el programa Stata 11.0 SE. Todos los valores son mencionados como media +/- desvío estándar o mediana (rango mínimo-máximo), a menos que se especifique lo contrario. El análisis multivariado fue efectuado utilizando el modelo de regresión de Cox de riesgos proporcionales, con paso a paso hacia delante o atrás, y algoritmos de selección hacia delante y atrás, para identificar los factores predictivos independientes de SG. La asunción de riesgos proporcionales subyaciendo el modelo de regresión de Cox, fue verificada mediante variables seleccionadas como predictores estadísticamente significativos. Los intervalos de confianza son intervalos Wald basados en una aproximación normal.

Los pacientes fueron clasificados en 4 grupos: los pacientes del Grupo 1 estuvieron dentro del criterio de Milán (Milán +) y sin IMV (IMV -); los pacientes del Grupo 2 fueron Milán +, IMV +; los del Grupo 3 fueron Milán -, IMV – y los del Grupo 4 fueron Milán -, IMV +. Las curvas acumulativas de sobrevida global de los pacientes para cada grupo, fueron estimadas usando el método de Kaplan-Meier y comparadas empleando la prueba de log-rank. Todos los valores de P fueron de 2 colas, con una P < 0,05 considerada estadísticamente significativa. Los pacientes estimados como vivos en enero de 2010, fueron censados para la SG. Las funciones de tasa de recidiva (funciones de distribución acumulativa) fueron estimadas utilizando el método de Kaplan-Meier y comparadas estadísticamente utilizando la prueba de log-rank.


Resultados
Desde enero de 2000 hasta marzo de 2009, 515 pacientes fueron sometidos a RQ por CHC en el servicio conjunto. De ellos, 13 tenían cánceres no-CHC concomitantes, confirmados por histología. Los mismos incluyeron cáncer metastático de colon (n = 3), cáncer rectal (n = 1), cáncer de pulmón (n = 1), cáncer neuroendócrino (n = 1) y colangiocarcinoma (n = 7). Los pacientes con esos cánceres fueron excluidos del estudio. Los pacientes sometidos a resección con intención no curativa (n = 48) fueron excluidos. Los restantes 454 pacientes constituyeron la muestra del estudio. La Tabla 1 muestra el status clínico-patológico de los pacientes.


• TABLA 1: Características clinicopatológicas de los pacientes
Características Cohorte Global (n = 454)
Edad , años: media (DE)61,3 (11,8)
Sexo, n (%)
     Masculino
     Femenino 

367 (81)
87 (19)
Estadio Child-Pugh, n (%)
     Estadio A
     Estadio B 

420 (93)
34 (7)
Status de infección hepatitis B, n (%)
     Si
     No 

292 (66)
148 (33)
Α-fetoproteína, ug/L, mediana (rango)
     ≤ 200 ug/L, n (%)
     > 200 ug/L. n (%) 19 (0,8-70700)

305 (73)
114 (27)
Resecciones, n (%)
     Mayores
     Menores 

171 (38)
283 (62)
Tamaño del tumor más grande, cm; media (DE)5,5 (4,0)
Tamaño del tumor más grande, cm; mediana (rango)4,0 (0,4-23)
Número de tumores, n (%)
     Solitario
     Múltiples 

353 (78)
101 (22)
Grado anatomopatológico, n (%)
     Grado 1, 2
     Grado 3, 4 

265 (58)
189 (42)
Invasión microvascular, n (%)
     Si
     No 

140 (31)
314 (69)
Margen microscópico de resección, n (%)
     Positivo (resección R1)
     Negativo (resección R0) 

28 (6)
425 (94)
Criterio de Milán, n (%)
     Dentro
     Excedido 

241 (53)
213 (47)
Invasión órganos contiguos, n (%)
     Si
     No 

8 (2)
446 (98)
Cirrosis
     Si
     No 

226 (50)
228 (50)


Resultados perioperatorios
De las 454 resecciones, el 38% (171) fueron resecciones mayores. La mediana de la duración de la cirugía fue de 185 minutos (40-450 minutos). La mediana de la pérdida de sangre fue de 500 mL (10-6.670 mL) y la mediana de la estadía postoperatoria fue de 7 días (2-142 días). La mortalidad operatoria fue del 3,3% (15 de 454) y la tasa de complicaciones postoperatorias fue de 32,6% (143 de 439).

Resultados de sobrevida a largo plazo
Sobrevida global de toda la cohorte
Al 1 de enero de 2010, el 37,4% de los pacientes (170 de 454) había fallecido. La mediana del seguimiento alejado global fue de  27,7 meses (0-120 meses). Globalmente, las tasas de sobrevida a 1, 3 y 5 años fueron de 86,5%, 67,0% y 52,9%, respectivamente. La mediana de sobrevida global para toda la cohorte fue de 66,1 meses (95% intervalo de confianza, 56,5-85,6 meses). Los pacientes dentro del criterio de Milán exhibieron un aumento en la SG (mediana de SG, 71,2 meses) comparado con los pacientes que excedieron el criterio de Milán (mediana de SG, 58,4 meses), pero no fue estadísticamente significativo (P = 0,053). Cuando se estratificó por la presencia o ausencia de IMV, la SG de los pacientes sin IMV fue significativamente más larga (P < 0,001) con una mediana de la SG de 94,6 meses, versus 36 meses para los pacientes con IMV.

Sobrevida global de los grupos estratificados por el criterio de Milán y la IMV
La Tabla 2 muestra las tasas de sobrevida global a 1, 3 y 5 años para los Grupos 1, 2, 3 y 4. La comparación por pares exhibió diferencias significativas entre todos los grupos, excepto para el Grupo 1 (Milán +, IMV -) comparado con el Grupo 3 (Milán -, IMV -) y el Grupo 2 (Milán +, IMV +) comparado con el Grupo 4 (Milán -, IMV +). Merece señalarse que la SG en el Grupo 3 (Milán -, IMV -) fue significativamente mejor que en el Grupo 2 (Milán +, IMV +). En los grupos que excedían el criterio de Milán (Grupos 3 y 4) no hubo diferencia estadística en la proporción de pacientes con IMV, utilizando la prueba exacta de Fisher, cuando el grupo fue estratificado en tamaño del tumor de 5 cm o menos y en más de 5 cm (P = 0,162). Tampoco hubo diferencia estadística cuando el mismo grupo fue estratificado en tamaño del tumor de 3 cm o menos y en más de 3 cm (P = 0,076). No se encontró una correlación directa entre el tamaño tumoral y la IMV en los grupos que excedían el criterio de Milán.

Análisis multivariado
El análisis multivariado de regresión de Cox, usando el paso a paso hacia adelante y atrás, selección hacia adelante y algoritmo de selección hacia atrás, brindó idénticos factores pronósticos para la sobrevida (Tabla 3). La edad aumentada; clase B pobre de Child-Pugh, en oposición a clase A; presencia de IMV; invasión de órganos contiguos y la presencia de cirrosis, fueron todos factores independientes estadísticamente significativos asociados con la sobrevida. Notablemente, no se halló que el criterio de Milán, como un índice sumario, fuera un factor independiente para la SG, aunque la presencia de IMV fue un sólido predictor independiente de la SG.


• TABLA 2: Resumen de comparaciones por pares de sobrevida global a 1, 3 y 5 años de los pacientes de los 4 grupos

 P; Log rank comparando
curvas de sobrevida
Tasas de sobrevida, %
  Grupo 2 Grupo 3Grupo 41 año  3 años  5 años 
 Grupo 1  0,007   0,962  < 0,001   90,5  74,1 61,3
 Grupo 2 - 0,014  0,175  79,1 60,5 36,6
 Grupo 3 - - < 0,001  88,2  72,6   63,0
 Grupo 4 - -- 79,4 45,6 24.0

• TABLA 3: Análisis de regresión de Cox: resumen de los factores clinicopatológicos estadísticamente significativos sobre la sobrevida global

Características
clinicopatológicas 
Tasa de riesgo 95% intervalo
de confianza 
P
Edad (por año de aumento) 1,04 1.02-1,06  < 0,001
Sexo (femenino vs. masculino)0,65 0,42-1,00 0,050
Status Child-Pugh (B vs. A)2,26 1,35-3,77 0,002
IMV (presente vs. ausente) 2,12 1,52-2,97 < 0,001
Márgenes de resección (R0 vs. R1)1,83 0,97-3,45 0,061
Invasión de órganos contiguos
(presente vs. ausente) 
2,74
 
1,08-6,94
 
0,034
 
Cirrosis (presente vs. ausente) 1,49 1,07-2,07 0,018


Tasa de recidiva tumoral y patrones de recurrencia
Para el 1 de enero de 2010, el 50,4% de los pacientes (229 de 454) tenían recidiva tumoral. La mediana del tiempo para la recidiva tumoral fue de 27,3 meses (95% intervalo de confianza, 22-34,7 meses) para toda la cohorte, pero cuando se la estratificó por la presencia o ausencia de IMV, los pacientes con IMV experimentaron recidivas tempranas significativamente, comparado con los pacientes sin IMV (p < 0,001). La mediana del tiempo para la recidiva en los pacientes con y sin IMV fue de 12 meses (95% intervalo de confianza, 8,9-15,8 meses) y 42,2 meses (95% intervalo de confianza, 33,9-61,8 meses), respectivamente. Los pacientes con IMV experimentaron un riesgo de recidiva temprana y el 75% tenían recidiva tumoral a los 30 meses, después de lo cual se vieron pocas recurrencias adicionales. En comparación, los pacientes sin IMV tuvieron una tasa de recidiva uniformemente baja a través de todo su período de seguimiento alejado.

Los pacientes fuera del criterio de Milán, experimentaron similarmente tasas de recidiva más tempranas y más altas (P = 0,001). La sobrevida media para los pacientes dentro o excediendo el criterio de Milán fue de 36,9 meses (95% intervalo de confianza, 29,4-60 meses) y 16,8 meses (95% intervalo de confianza, 13,7-25 meses), respectivamente. No obstante, las curvas del tiempo de recidiva de los pacientes estratificados por el criterio de Milán no demostraron patrones diferentes de recidiva.



Discusión
Cuando se analiza la influencia combinada del criterio de Milán y la IMV, la SG de los pacientes en los grupos sin IMV fue significativamente mejor que aquellos en los grupos con IMV, independientemente de su status Milán. Ese resultado fue confirmado con el análisis de regresión multivariado de Cox, que reveló que la IMV fue predictiva de la SG, pero que el status del criterio de Milán no añadió ninguna información más discriminativa. Otros predictores de buen pronóstico incluyeron la edad más joven, la ausencia de cirrosis hepática, la no invasión de órganos contiguos y la función hepática preservada en el status de Child-Pugh. Además, los pacientes con IMV experimentaron un patrón de recidiva temprana que fue distinto del de los pacientes sin IMV.

Hasta donde llega el conocimiento de los autores de este trabajo, ningún estudio ha comparado directamente la importancia relativa de la IMV y de la carga tumoral, en el contexto del criterio de Milán, en la sobrevida a largo plazo de los pacientes con CHC sometidos a RQ. Varios estudios han mostrado que pacientes con CHC dentro del criterio de Milán, tienen significativamente mejores resultados después de la RQ, pero no evaluaron cuantitativamente el rol relativo de la IMV sobre la SG [20-22]. Kamiya y col. [23], en su revisión de 501 pacientes en su cohorte, notaron que los pacientes con RQ dentro del criterio de Milán, tuvieron una SG significativamente mejor y que la IMV fue un factor independiente de riesgo para la SG y la recidiva. La mayoría de los otros estudios evaluando los resultados de la RQ de acuerdo con el criterio de Milán, han incluido sólo a pacientes dentro del criterio de Milán. Los mismos señalaron a la IMV como un predictor de sobrevida, sin determinar el impacto relativo entre esos 2 factores [6,8,26].
 
Notablemente, Poon y col. [5], demostraron en una cohorte de pacientes dentro del criterio de Milán, que aquellos tratados con TH alcanzaron una SG significativamente mejor que los tratados con RQ. Sin embargo, cuando la misma cohorte fue estratificada por la presencia y ausencia de la IMV, la SG en los pacientes tratados con TH no fue más diferente comparada con la SG de los pacientes tratados con RQ. Eso sugirió que la IMV tuvo una influencia significativa, independientemente de tratamiento recibido y fue consistente con los hallazgos de los autores del presente trabajo de que la IMV fue un fuerte predictor de sobrevida. Separadamente, tanto Sumie y col. [16], como Tsai y col [27], encontraron que la IMV predijo fuertemente la SG y la recurrencia del CHC, en los pacientes sometidos a RQ.

Un mecanismo posible por el que la IMV sea un buen predictor de sobrevida, puede ser que en la IMV por células tumorales, el CHC provee una ruta importante para las metástasis intrahepáticas, llevando a la recidiva [28]. Los autores de este trabajo han demostrado que los pacientes con IMV experimentarían una recidiva temprana en los primeros 30 meses después de ser sometidos a resección, y eso fue claramente diferente de los pacientes sin IMV. Eso fue consistente con numerosos estudios que han mostrado que la recidiva temprana dentro de los 2 años, se asocia con metástasis ocultas del tumor primario [29-31]. Por lo tanto, las modalidades de tratamiento que no tratan adecuadamente las metástasis microvasculares pueden tener una eficacia limitada en ese grupo de pacientes. Sin embargo, dado que la IMV puede detectarse sólo con base en los especímenes histológicos, las guías de tratamiento del CHC no destacan a la IMV en las opciones recomendadas de tratamiento [32-36]. Las guías para el tratamiento se basan generalmente en características macroscópicas, tales como el número y tamaño de los tumores y la invasión macrovascular, de las cuales, el criterio de Milán brinda un buen índice sumario.

Los presentes resultados demuestran la importancia mayor de la IMV comparada con el criterio de Milán, para predecir los resultados de los pacientes con CHC tratados con RQ, Sugieren que la historia natural del CHC después de la RQ, puede ser pronosticada con mayor seguridad por la IMV en vez del tamaño tumoral solamente. Las altas tasas de recidiva vistas en los pacientes con RQ con IMV y su patrón de recidiva temprana, sugieren que en tales pacientes pueden haber metástasis intrahepáticas más allá del campo de resección y que la remoción sólo de la masa tumoral no será suficiente. Como corolario, la ausencia de IMV puede identificar efectivamente a los pacientes que pueden andar bien y tener una historia natural más indolente, a pesar de sus grandes masas tumorales. Como lo han demostrado los resultados de este trabajo, los pacientes con CHC que excede el criterio de Milán y sin IMV pueden alcanzar resultados comparables después de la RQ, en relación con los pacientes con CHC dentro del criterio de Milán sin invasión vascular. La decisión a priori de denegar la resección a los pacientes, sobre la base de grandes masas tumorales solamente, puede – en consecuencia – no ser justificable.

Similarmente, la información de la IMV puede ayudar a identificar a los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento adyuvante, independientemente de las características macroscópicas del tumor. Específicamente, los pacientes en el Grupo 2 (Milán +, IMV +), que están dentro del criterio de Milán y que, por lo tanto, tienen una baja masa tumoral, tuvieron peores resultados con una mediana de SG de 40,9 meses, comparado con los del Grupo 1 (Milán +, IMV -), en donde fue de 77,1 meses. En consecuencia, los pacientes del Grupo 2 pueden obtener mayores beneficios de los tratamientos adyuvantes. Comprender el rol de la IMV en la sobrevida de los pacientes sometidos a RQ, ayudará también para la selección de los tratamientos adyuvantes apropiados que puedan apuntar efectivamente al problema de las micro embolias tumorales y, finalmente, mejorar la SG de los pacientes con RQ. Este estudio brinda esas bases.

La fortaleza del presente estudio yace en el tamaño relativamente grande de la muestra, de 454 pacientes. Los datos fueron recolectados prospectivamente en la base de datos clínicos de la institución y los pacientes fueron seguidos por el mismo equipo médico durante el período en estudio.

Dado que este estudio abarca pacientes de un único centro terciario con un servicio de cirugía hepato-pancreato-biliar dedicado, puede estar limitado en su generalización, una limitación que afecta a todos los estudios sobre CHC de centros aislados y que es exacerbada por la heterogeneidad de la población de pacientes con CHC mundialmente. En el Japón y en Occidente, la etiología del CHC es principalmente la infección por hepatitis C, mientras que la etiología en el resto de Asia es predominantemente la infección por hepatitis B [37].


Conclusiones
La invasión microvascular es un mejor predictor de la sobrevida global después de la resección quirúrgica por carcinoma hepatocelular, comparado con el criterio de Milán. En ausencia de IMV, el criterio de Milán no diferencia adicionalmente a los buenos y pobres sobrevivientes después de la RQ. La evaluación histopatológica postoperatoria de la IMV podría contribuir a una mejor selección de los pacientes para una vigilancia postoperatoria más estrecha y para la terapia adyuvante.




Dres. Lim KC, Chow PKH, Allen JC, Chia GS, Lim M, Cheow PC, Chung A, Ooi L, Tan SB
Ann Surg 2011; 254(1): 108-113



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