Márgenes positivos después de terapia conservadora del cáncer de mama


Se comparan las tasas de pacientes con terapia conservadora que requirieron re-resección por márgenes inadecuados, entre aquellas sometidas a localización radiológica, versus aquellas en las que la resección se guió por la palpación del tumor.



Introducción
Lograr márgenes adecuados de resección es fundamental en la terapia conservadora de las enfermedades malignas de la mama. Desafortunadamente, muchas pacientes requieren reoperación a causa de márgenes inadecuados y esas tasas son reportadas tan altas como del 44% al 73%, cuando se emplea localización metálica [1-4]. Los autores del presente trabajo y otros autores, han reportado sobre la posibilidad de mejorar sustancialmente las tasas de márgenes adecuados de resección, utilizando alternativas a la localización metálica [5-7]. Surge con claridad de esos estudios que las mejoras en las técnicas de localización radiológica preoperatoria pueden impactar, de alguna manera, sobre la tasa de márgenes inadecuados. No obstante, los autores también conocen que la paciente y las características del tumor influencian las tasas de márgenes inadecuados de resección [8,9]. La contribución relativa de las técnicas de localización radiológica versus los factores dependientes del paciente y del tumor, sobre las tasas de márgenes inadecuados de resección en la terapia conservadora de la mama, no ha sido definida aún.

Las pacientes con tumores palpables no requieren localización radiológica. Por lo tanto, esas pacientes deberían tener márgenes inadecuados de resección con la terapia conservadora de la mama, debidos principalmente a los factores propios y del tumor y a la inhabilidad para identificar adecuadamente, en el intraoperatorio, la enfermedad en o cerca de los márgenes. En consecuencia, las pacientes sometidas a terapia conservadora con guía palpatoria, en comparación con aquellas con procedimientos de localización radiológica, les permitió a los autores de este trabajo, aislar qué proporción de márgenes inadecuados de resección era causada por esos factores y limitaciones, más que por los métodos radiológicos de localización.

Los autores realizaron este trabajo para comparar las tasas de pacientes con terapia conservadora de mama, que requirieron re-resección por márgenes inadecuados, entre aquellas sometidas a localización radiológica, versus aquellas en las que la resección se guió por la palpación del tumor, para clarificar esa cuestión.
 
Material y métodos
Se obtuvo la aprobación del comité institucional de revisión para este estudio. Todas las pacientes sometidas a terapia conservadora por cáncer invasor de mama, incluyendo mapeo del ganglio linfático centinela y biopsia, desde 1999 hasta 2009, fueron revisadas de una base de datos prospectiva. Los registros médicos fueron revisados para suplementar los campos de la base de datos.

Desde 1999 hasta 2001, la localización metálica fue usada para la localización radiológica preoperatoria y posteriormente se empleó la localización con semillas radiactivas. A lo largo del período en estudio, algunas pacientes seleccionadas fueron sometidas a guía ecográfica. Esas pacientes recibieron ecografía intraoperatoria en posiciones radial y antiradial con marcado de márgenes, seguido de resección.

Cuando se usó el método de localización con semillas radioactivas, las mismas fueron colocadas 5 días, o menos, antes de la cirugía. Las semillas, que tienen 4,5 x 0,8 mm, contienen 0,125 a 0,25 mCi de iodo 125 y son insertadas dentro de las lesiones mediante una aguja, con guía mamográfica o ecográfica y luego se efectúa la resección guiada por una sonda gamma, como ya fuera descrito previamente [5]. La localización metálica fue realizada de la manera estándar.

Se obtuvieron muestras radiográficas en todas las cirugías radio-guiadas, excepto en aquellas con guía puramente ecográfica. Todas las muestras, en ambos grupos, fueron sometidas a análisis anatomopatológico intraoperatorio, que consistió en un examen macroscópico de los márgenes por un patólogo, con análisis por congelación de los márgenes evaluados como de riesgo por el patólogo y/o el cirujano. Se realizó la re-resección intraoperatoria a discreción del cirujano actuante.

Un componente in situ extenso, fue definido como una lesión que contenía al menos un 25% de carcinoma ductal in situ. Los márgenes adecuados fueron definidos como aquellos marcados a 2 mm o más del tumor. Las re-resecciones intraoperatorias, fueron definidas como una resección adicional realizada durante la cirugía inicial, basada en la evaluación intraoperatoria del cirujano y/o del patólogo, independientemente de lo adecuado de los primeros márgenes de la muestra. Las reoperaciones fueron definidas como una re-resección efectuada durante una cirugía separada, como resultado de márgenes inadecuados.

La evaluación de seguimiento alejado fue realizada mediante la revisión de los registros médicos e incluyó: visitas al hospital/clínica, análisis de laboratorio, tratamientos radiantes y/o de quimioterapia y vigilancia radiológica. Se realizaron las pruebas de t de dos muestras y de Chi cuadrado para comparar factores entre los grupos. El análisis de regresión logística fue usado para evaluar asociaciones entre el estado de los márgenes y los distintos factores de riesgo.



Resultados
Se identificó un total de 539 pacientes. Hubo 169 pacientes (31%) que fueron sometidas a localización por palpación y 370 (689%) que fueron sometidas a localización radiológica preoperatoria. De aquellas pacientes tratadas usando guía radiológica, el 90% tuvo localización con semillas radioactivas, 2,9% metálica y 0,3% con una combinación de ambas.

La edad media fue de 66 años (rango, 31-94). La edad, raza y tipo histológico fueron similares entre los 2 grupos (Tabla 1). Todas las lesiones fueron removidas exitosamente. La media del tamaño tumoral fue de 1,9 cm para aquellas sometidas a cirugía guiada por palpación y de 1,3 cm para aquellas sometidas a cirugías guiadas radiológicamente (P < 0,0001). El 72% del total de pacientes tenía tumores T1 y el 40% de las sometidas a cirugía guiada por palpación tenía tumores T1, versus el 85% de aquellas con localización radiológica (P < 0,0001). Hubo componente in situ extenso en el 21% de las pacientes con guía radiológica y en el 13% del grupo con guía palpatoria (P = 0,0283). Los receptores de estrógeno y progesterona se expresaron más comúnmente entre las pacientes con guía radiológica (P = 0,0053 y 0,0168, respectivamente) y hubo, asimismo, una proporción más alta de tumores triple negativos entre aquellas pacientes con tumores palpables (18% vs 9%; P = 0,051). Las lesiones multifocales estuvieron presentes en el 9% de aquellas con tumores palpables y en el 15% de aquellas en las que se usó guía radiológica (P = 0,0559). La tasa de resonancia magnética usada fue más alta en el grupo de localización radiológica, comparado con el grupo palpatorio (30% vs 11%; P < 0,0001). El 26% de aquellas con tumores palpables tenía metástasis en los ganglios linfáticos, mientras el 13% de aquellas sometidas a guía radiológica tuvo metástasis ganglionares.


• TABLA 1: Características de las pacientes
 Guía
palpatoria
Guía
radiológica
Valor
de P
Edad media, años
Rango de edad, años
Raza caucásica
Raza no caucásica
Carcinoma ductal invasor
Carcinoma lobular invasor
Carcinoma mixto
Otra histología
Carcinoma ductal in situ, > 25%
Multifocalidad
Metástasis en ganglios linfáticos
Receptor estrógeno positivo
Receptor progesterona positivo
Triple negativo
66
34-94
98%
2%
68%
12%
7%
14%
13%
9%
26%
75%
61%
18%
66
31-89
96%
4%
67%
9%
10%
15%
21%
15%
13%
85%
72%
9%
0,5865
0,2612
0,30730,4547

0,283
0,550
0,005
0,0053
0,0168
0,051


Entre las pacientes con tumores palpables, el 34% tuvo márgenes inadecuados en el primer espécimen removido y el mismo porcentaje, en el grupo de localización radiológica, tuvo márgenes inadecuados en su primer espécimen (P = NS). La tasa de re-resección intraoperatoria fue similar entre los 2 grupos: 45% para las pacientes sometidas a cirugía con guía palpatoria, versus 37% en aquellas con guía radiológica (P = 0,53). De las pacientes sometidas a reoperación por márgenes inadecuados, el 2% de cada uno de los 2 grupos requirió mastectomías (4 y 9 pacientes, respectivamente; P = 0,905). Los márgenes adecuados de resección fueron alcanzados en todas las pacientes, incluyendo re-resecciones y/o reoperaciones.

En el análisis de regresión logística, el método de localización no se asoció con márgenes inadecuados. El mayor tamaño tumoral (P = 0,0304), la enfermedad multifocal (P = 0,0058) y un componente in situ extenso (P = 0,0001) se asociaron, todos, con márgenes inadecuados al final de la primera cirugía. La edad, el estado de los receptores de estrógeno/progesterona y las metástasis en los ganglios linfáticos, no se asociaron con el estado de los márgenes (Tabla 2).


• TABLA 2: Análisis de regresión múltiple de los factores asociados con márgenes inadecuados de resección
 Odds-ratioIntervalo Confianza
Edad, años
Tamaño del tumor
Enfermedad multifocal
Metástasis ganglios linfáticos
Carcinoma ductal in situ extenso
Estado receptor estrógeno
Estado receptor progesterona
Localización radiológica
0,989
1,223
2,022
1,273
2,466
0,825
0,735
1,019
0,974-1,004
1,016-1,473
1,217-3,359
0,782-2,071
1,574-3,861
0,521-1,305
0,502-1,076
0,693-1,497

La media del seguimiento alejado fue de 30 meses para las pacientes sometidas a resección con guía palpatoria y de 27 meses para las de resección con guía radiológica. Las tasas de recidiva local a los 3 años, fueron del 0,7% para las pacientes con guía palpatoria y del 1,8% para las pacientes con guía radiológica (P = 0,5).


Comentarios
Los autores de este trabajo y otros autores, han reportado reducciones en las tasas de márgenes inadecuados (definidos como < 2 mm en la práctica), con alternativas a la localización metálica, en el tratamiento conservador de la mama [5-7], pero ninguno ha reducido a cero la tasa de márgenes inadecuados en una población amplia. Intuitivamente, una proporción basal de márgenes positivos de resección, debería ser el resultado de la biología tumoral y de las limitaciones en la evaluación intraoperatoria. En este estudio, los autores mostraron que, aproximadamente el 10% de las pacientes, tendrán márgenes inadecuados de resección, aun cuando el cirujano tenga un tumor palpable como guía. Esa tasa está aislada de los factores de localización radiológica y, por lo tanto, puede servir para definir la proporción de pacientes en la que los factores dependientes del paciente y del tumor, más que la técnica de localización radiológica, ocasionan márgenes de resección inadecuados.

La edad más joven [3,8,10], el tamaño tumoral mayor [11], los componentes in situ extensos [6,12], la enfermedad multifocal [8,12] y las metástasis en los ganglios linfáticos [6,12], han sido todos ellos reportados como asociados con una tasa aumentada de márgenes positivos en la terapia conservadora de la mama. El presente estudio refuerza que el tamaño tumoral, la enfermedad multifocal y el carcinoma ductal in situ extenso, se asocian con márgenes inadecuados de resección. Aunque es importante el conocimiento de esos factores de riesgo, los mismos no son modificables y, por lo tanto, el cirujano y el patólogo sólo pueden responder con más precaución y vigilancia, para lograr márgenes negativos cuando esos factores están presentes. Esas pacientes pueden ser un foco de mejora, además de optimizar los factores radiológicos de localización.

Las pacientes sometidas a terapia conservadora de la mama con guía palpatoria, tuvieron una tasa del 10% de márgenes de resección inadecuados en este estudio, lo que no fue significativamente diferente de la tasa del 11% de aquellas sometidas a localización radiológica preoperatoria, principalmente con semillas radioactivas. La tasa de reoperación, por márgenes de resección inadecuados, ente las pacientes sometidas a una lumpectomía guiada por palpación (10% en el presente estudio) puede servir como un estimado específico razonable, de la tasa debida a factores diferentes a los métodos y técnica de localización radiológica. En consecuencia, esa tasa puede ser empleada como una meta de calidad mejorada, cuando se optimizan las técnicas de localización radiológica. Aunque algunos factores de riesgo para los márgenes inadecuados difieren entre las pacientes con tumores palpables y no palpables, aquellos que aumentan el riesgo entre las de tumores palpables (como, por ej., un tumor grande) están, en cierto grado, balanceados por aquellos que disminuyen el riesgo (tasas bajas de enfermedad multifocal y componente in situ extenso).

El hecho de que la localización radiológica no se asoció con márgenes inadecuados de resección entre las pacientes de este estudio, no debería ser considerado como que no es una influencia en la mayoría de las prácticas. Los autores han demostrado previamente, que alcanzar esa tasa baja de reoperación, requirió la transición desde la localización con guía metálica a la localización con semillas radiactivas. Antes de eso, con la localización metálica, el 24% de sus pacientes requirieron una segunda cirugía por márgenes de resección inadecuados [5]. Por lo tanto, fue sólo luego de los esfuerzos exitosos para mejorar sus técnicas de localización radiológica, que esas tasas se volvieron similares. Para la mayoría de las prácticas, la mejora en las técnicas de localización radiológica, es un objetivo excelente para la mejora de la calidad en los márgenes de resección, en la terapia conservadora de la mama. Una vez que el programa muestra que la tasa de márgenes inadecuados, para las pacientes sometidas a procedimientos bajo guía radiológica, es menor que aquella para las pacientes sometías a procedimientos guiados por palpación, como ocurrió en el presente estudio, entonces, los esfuerzos para mejorar la calidad deberían cambiar hacia un foco aún mayor, de mejorar la evaluación intraoperatoria del estado de los márgenes de las pacientes, particularmente de aquellas con factores propios y del tumor predictivos de márgenes inadecuados.

El presente estudio tiene debilidades que deberían ser evaluadas. Primero, los grupos no pudieron randomizarse, por lo que es esperable diferencias entre ambos. Esas diferencias incluyeron factores de riesgo conocidos para márgenes de resección positivos. El grupo sometido a cirugía guiada por palpación tuvo tumores más grandes, mientras que el sometido a guía radiológica tuvo más tumores con un componente in situ extenso y enfermedad multifocal. Aunque son influencias que generan confusión y que pudieron haber afectado las tasas finales de márgenes inadecuados dentro de cada grupo, la realización de un análisis multivariado que controló esos factores, no reveló que el método de localización hubiera estado asociado significativamente con márgenes inadecuados de resección. Segundo, el grupo sometido a guía radiológica incluyó pacientes con localización mayormente con semillas radiactivas (90%), pero también a pacientes con cirugías con localización con guía metálica y guía ecográfica. Aunque la inclusión de múltiples dispositivos de localización, puede no brindar una evaluación pura de la tasa de márgenes inadecuados con alguno en particular, la inclusión de series consecutivas de pacientes en el análisis, fue efectuada para evitar cualquier desvío en la selección y para asegurar una cohorte de pacientes lo suficientemente grande en cada grupo. La inclusión de resecciones guiadas por ecografía es importante, para reflejar la práctica de los autores en el empleo de ese método en pacientes seleccionadas. La localización mediante guía metálica no se usa más en la práctica de los autores, pero fue empleada durante el período de tiempo de la porción más temprana de la cohorte. Basado en sus datos previos, se esperó que la inclusión de esas pacientes pudiera aumentar la tasa de márgenes positivos en el grupo guiado por radiología, pero esas pacientes sólo representaron el 2,9% del grupo con guía radiológica.

En conclusión, paciente, tumor y factores anatomopatológicos intraoperatorios, y no la falta de adecuación de los dispositivos de localización, producen márgenes de resección inadecuados en la terapia conservadora de la mama. Las instituciones deberían mejorar los dispositivos y las técnicas de localización radiológica, con el objetivo de, al menos, disminuir la tasa de márgenes inadecuados, a un punto equivalente con dicha tasa entre pacientes con tumores palpables. También debe ponerse el foco sobre la mejora en la detección intraoperatoria de la enfermedad cercana a los márgenes, porque los factores restantes relacionados con la paciente y el tumor, no son modificables. Una tasa esperada razonable de márgenes inadecuados, debidos a factores relacionados con las pacientes y el tumor, es de un 10%. Mediante el reconocimiento y la mitigación del efecto de los factores que suman a la tasa de márgenes inadecuados, más allá de aquellos asociados con la técnica de localización, se les podrá asegurar a las pacientes un tratamiento efectivo con la terapia conservadora de la mama, con el riesgo más bajo posible de reoperación.





Dres. Sheik F, Pockaj B, Wasif N, Dueck A, Gray RJ
Am J Surg 2011; 200(3): 281-285




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