El aripiprazol tiene un perfil favorable de tolerabilidad

El aripiprazol es el prototipo de una nueva generación de antipsicóticos estabilizadores del sistema de neurotransmisión dopaminérgica. Su efecto antipsicótico reside en el agonismo parcial de los receptores dopaminérgicos D2 y de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A.


Introducción y objetivos
La esquizofrenia es una enfermedad crónica y debilitante que se caracteriza por la aparición de síntomas positivos como los delirios y las alucinaciones y síntomas negativos como la apatía y la conducta desorganizada. El nivel de discapacidad de los pacientes esquizofrénicos es significativo. De hecho, el 90% de ellos no trabaja.

Tradicionalmente, el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos consistía en el empleo de antipsicóticos típicos como el haloperidol. No obstante, la aparición de la clozapina y la observación de ventajas ante su administración respecto de los agentes típicos motivaron la creación de los antipsicóticos atípicos o de segunda generación. Entre éstos se incluyen el aripiprazol, la olanzapina, la clozapina, la quetiapina y la risperidona. Los agentes atípicos no generan los trastornos motores observados al administrar antipsicóticos típicos. Asimismo, se sugirió su superioridad en términos de cumplimiento terapéutico, funcionamiento cognitivo, síntomas negativos y calidad de vida, entre otros tópicos.


El aripiprazol es el prototipo de una nueva generación de antipsicóticos estabilizadores del sistema de neurotransmisión dopaminérgica. Su efecto antipsicótico reside en el agonismo parcial de los receptores dopaminérgicos D2 y de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A. Asimismo, tiene un efecto de agonismo sobre los receptores 5-HT2. Este mecanismo de acción resulta en la estabilización de los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico. El agonismo parcial de los receptores D2 permite que la droga actúe como antagonista o agonista en presencia de concentraciones elevadas o bajas de dopamina y sea de utilidad en presencia de síntomas positivos o efectos adversos, respectivamente. El aripiprazol también tiene afinidad por los receptores D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, alfa adrenérgicos e histaminérgicos. En consecuencia, provoca efectos adversos como somnolencia, cefaleas y trastornos gastrointestinales. La dosis admitida de aripiprazol para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos varía entre los 10 y 30 mg/día, aunque se recomienda emplear hasta 15 mg/día.

La superioridad de los antipsicóticos atípicos respecto de los agentes típicos es motivo de debate. De hecho, los resultados obtenidos en investigaciones recientes ponen esta superioridad en duda. No obstante, en muchos países, los antipsicóticos atípicos son los más empleados.

La presente revisión se llevó a cabo para evaluar la información obtenida en estudios controlados y aleatorizados de comparación entre el empleo de aripiprazol y otros antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos.

Métodos
Se incluyeron estudios controlados y aleatorizados realizados en pacientes con trastornos del espectro esquizofrénico tratados con aripiprazol u otros antipsicóticos atípicos. El parámetro principal de evaluación de la eficacia fue la ausencia de respuesta clínicamente significativa. En segundo lugar se consideró la interrupción del tratamiento, el estado general y mental de los pacientes, la aparición de recaídas, el desempeño general y cognitivo, la calidad de vida y la satisfacción con el tratamiento, el uso de recursos de salud y la aparición de eventos adversos.

Los estudios se seleccionaron mediante el Cochrane Schizophrenia Group Trials Register. También se evaluaron las referencias incluidas en los trabajos y se contactó a las compañías farmacéuticas con el fin de seleccionar trabajos adicionales. Sólo se consideraron estudios en los que se utilizaron escalas de evaluación reconocidas. Asimismo, se contactó a los autores principales en caso de ausencia de información adecuada y se tuvo en cuenta el riesgo de sesgos. 

La respuesta al tratamiento fue evaluada de acuerdo con el resultado de la Brief Psychiatric Rating Scale o de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Otros parámetros empleados fueron el riesgo relativo y el número necesario de pacientes a tratar. Se llevó a cabo un análisis principal en el que se incluyeron todos los estudios y un análisis de sensibilidad en el que se excluyó la información sesgada. Por último, se consideró la heterogeneidad clínica de los trabajos.


Resultados

Se incluyeron 6 publicaciones sobre 4 estudios en los que se efectuaron comparaciones entre los tratamientos con aripiprazol y olanzapina o risperidona. Los ensayos incluidos fueron patrocinados por las compañías fabricantes del aripiprazol y se llevaron a cabo en 1 404 individuos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. El diseño de los estudios fue aleatorizado y a doble ciego. Tres de los trabajos fueron de corto plazo y tuvieron entre 4 y 6 semanas de duración. El estudio restante tuvo una duración de 26 semanas. No se hallaron investigaciones a largo plazo. En 3 ensayos se incluyeron pacientes internados, en tanto que el restante se efectuó en individuos internados o ambulatorios. 

Los participantes reunían los criterios diagnósticos incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) y cursaban una exacerbación aguda de la enfermedad. En general, todos presentaban cuadros relativamente crónicos. En 3 estudios se incluyeron más de 300 pacientes, en tanto que el restante se llevó a cabo en menos de 100 individuos. El diseño de la mitad de los ensayos permitió el empleo de dosis flexibles de 15 a 30 mg/día de aripiprazol. En los 2 estudios restantes se administraron dosis fijas de 15, 20 o 30 mg/día de la droga.


Los parámetros de evaluación fueron el abandono precoz del estudio, la respuesta al tratamiento y el puntaje de las escalas de evaluación aplicadas. Entre estas escalas se incluyó la Clinical Global Impression Scale, la PANSS, la Abnormal Involuntary Movement Scale y la Barnes Akathisia Scale. También se registró la aparición de efectos adversos y se recabó información acerca del efecto del tratamiento sobre el peso, el intervalo QT corregido (QTc) y los niveles de colesterol.

Comparación entre el aripiprazol y la olanzapina
La comparación entre el tratamiento con aripiprazol u olanzapina se efectuó en 2 estudios. No se hallaron diferencias significativas entre las drogas en términos de ausencia de respuesta significativa al tratamiento y abandono precoz del estudio. Tampoco se observó una diferencia significativa entre ambas drogas en relación con la condición general de los pacientes. De acuerdo con el puntaje total de la PANSS, la administración de olanzapina fue significativamente superior a corto plazo en comparación con el aripiprazol. No obstante, la diferencia entre ambas drogas no fue significativa a mediano plazo.

No se hallaron diferencias sustanciales entre los pacientes tratados con aripiprazol u olanzapina al considerar la prolongación del intervalo QTc. En cambio, el aumento de los niveles de colesterol fue más frecuente y significativamente superior al administrar olanzapina. La incidencia de síntomas extrapiramidales no difirió de manera sustancial entre ambos tratamientos. Tampoco se observó una diferencia significativa al evaluar los niveles de glucosa. La hiperprolactinemia fue más frecuente entre los pacientes que recibieron olanzapina. Asimismo, el aripiprazol tuvo un perfil más favorable que la olanzapina al considerar la aparición de sedación y aumento ponderal.

Comparación entre el aripiprazol y la risperidona
No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en cuanto a la ausencia de respuesta significativa, el abandono del estudio, el estado global de los pacientes, el resultado de la PANSS y la aparición de eventos adversos. Los tratamientos tampoco difirieron en términos de prolongación del intervalo QTc, aunque el aripiprazol tuvo un perfil más favorable al considerar el cambio medio de la duración del intervalo en milisegundos. Asimismo, el tratamiento con aripiprazol fue más favorable que la risperidona en términos de hipercolesterolemia. Si bien no se hallaron diferencias entre las drogas al evaluar la aparición de acatisia, síntomas extrapiramidales, parkinsonismo y el uso de drogas antiparkinsonianas, las distonías fueron menos frecuentes entre los pacientes tratados con aripiprazol. En cambio, la administración de risperidona se asoció con una frecuencia menor de temblores. No se observaron diferencias significativas entre ambos tratamientos en cuanto al cambio del nivel de glucosa. Sin embargo, la administración de aripiprazol se asoció con un perfil más favorable respecto del aumento de los niveles de prolactina. Por último, los tratamientos tuvieron un perfil similar en cuanto al aumento ponderal.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten sugerir que el aripiprazol fue menos eficaz que la olanzapina pero tuvo una eficacia similar en comparación con la risperidona al evaluar el estado mental general de los participantes. Sin embargo, el aripiprazol fue superior en términos de tolerabilidad y eventos adversos. La ausencia de diferencias entre el aripiprazol y la olanzapina al considerar el abandono prematuro del estudio permite sugerir que ambas drogas tienen un nivel similar de aceptabilidad por parte de los pacientes esquizofrénicos. En cuanto a la mejoría del estado mental general, la olanzapina resultó algo superior al aripiprazol. 

No obstante, es muy poca la información disponible para obtener conclusiones definitivas. Además, debe considerarse que el aripiprazol presentó un perfil más favorable de tolerabilidad en comparación con la olanzapina.



No se observaron diferencias significativas entre el aripiprazol y la risperidona respecto de la frecuencia de abandono del estudio. Por lo tanto, puede sugerirse que ambas drogas tienen un perfil similar de aceptabilidad. Si bien los datos disponibles fueron pocos, los resultados indican que el aripiprazol y la risperidona no difieren significativamente en términos de eficacia. En cuanto a la tolerabilidad del tratamiento, el aripiprazol tuvo un perfil algo superior al de la risperidona, aunque la escasez de información impide la obtención de conclusiones definitivas. De acuerdo con la información obtenida en estudios anteriores, el aripiprazol no difiere significativamente de otros antipsicóticos de segunda generación. Sin embargo, la comparación entre los resultados obtenidos y lo informado con anterioridad se encuentra restringida por las diferencias de diseño entre los estudios. 

Entre las limitaciones del presente trabajo se destaca que sólo fue posible comparar el aripiprazol frente a la risperidona o la olanzapina. Además, el índice de interrupción general fue elevado y todos los estudios fueron patrocinados por las compañías responsables de la fabricación de aripiprazol. En cuanto a la aplicabilidad de los resultados, se destaca que todas las investigaciones incluidas fueron de eficacia y no se contó con estudios naturalísticos. Por este motivo, la validez externa de los hallazgos es limitada. 

Respecto de la calidad de los trabajos, si bien todos fueron aleatorizados y a doble ciego, la información sobre el diseño no fue suficiente. Dado que la esquizofrenia es una enfermedad crónica, sería útil contar con estudios a largo plazo. Los autores consideran que la información obtenida tuvo una calidad moderada.


Conclusión
El aripiprazol tendría una eficacia levemente inferior a la de la olanzapina para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos. No obstante, su perfil de tolerabilidad es superior en términos de aumento ponderal y de los niveles de colesterol, prolactina y sedación. Si bien la eficacia del aripiprazol podría ser similar a la de la risperidona, el tratamiento con aripiprazol se asoció con un perfil más favorable de efectos adversos. A la hora de interpretar estos hallazgos debe considerarse que se obtuvieron en una cantidad limitada de estudios. Son necesarias investigaciones adicionales para efectuar una comparación adecuada entre el empleo de aripiprazol y de otros antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los pacientes con trastornos del espectro esquizofrénico.


Dres. Komossa K, Rummel-Kluge C, Leucht S y colaboradores
SIIC
Cochrane Database of Systematic Reviews 4(6569)Oct 2009


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