Atresia biliar y nivel de bilirrubina después del nacimiento

La atresia biliar es una patología que se manifiesta en los primeros meses de vida, y sin detección precoz produce un deterioro hepático significativo.


La atresia biliar (AB), una enfermedad de etiología desconocida, causa una morbilidad significativa en la población pediátrica. Se cree que la AB es adquirida por niños por otro lado sanos que desarrollan obstrucción de los conductos biliares semanas después del nacimiento y progresan a una enfermedad hepática con fase terminal en los siguientes 6 a 9 meses. Si los lactantes afectados por AB son identificados en los primeros meses, entonces son sometidos a hepatoportoenterostomía (HPE) de Kasai en un intento por restaurar el flujo biliar y demorar la cirrosis. Si la AB se diagnostica más tarde, los niños presentan daño hepático avanzado, rara vez se benefician con la operación de Kasai, y se debe proceder a la evaluación para trasplante de hígado (TH) porque no existen otras terapias. Desafortunadamente, debido al poco éxito de las cirugías de Kasai y/o a los diagnósticos tardíos, aproximadamente la mitad de los pacientes con AB en última instancia requieren TH, haciendo que la AB sea la principal indicación de TH pediátrico en todo el mundo.

Los resultados de estudios recientes sugieren que el TH se puede retrasar e incluso se puede evitar si la hepatoportoenterostomía de Kasai es realizada a tiempo, antes de que se desarrolle un daño hepático significativo (es decir, antes de las 8 semanas).  Sin embargo, realizar un diagnóstico precoz es difícil. El retraso surge porque no hay marcadores tempranos validados para la detección de AB. El marcador clínico más temprano, la ictericia, se acompaña de una serie de cambios patológicos en el hígado, incluyendo la proliferación de los conductos biliares y la fibrosis. Otro retraso en el diagnóstico se debe a que la AB es relativamente rara. La AB ocurre en 1 de cada 8000 a 1 de cada 12000 niños y como resultado, los lactantes con AB a menudo se confunden inicialmente con los niños con formas más comunes de ictericia neonatal, como la ictericia por  lactancia materna o la ictericia "fisiológica" prolongada del recién nacido.

Para ayudar a los médicos a realizar un diagnóstico más temprano, el objetivo de este estudio fue determinar el primer momento en el que la AB puede ser detectada. Se comenzó examinando el periodo neonatal. Suponiendo que la AB es una patología adquirida, se planteó la hipótesis de que los niños con AB no se verían afectados como recién nacidos,  y que tendrían niveles normales de bilirrubina directa/bilirrubina conjugada (BD/BC) poco después del nacimiento.


Pacientes y métodos

Selección de pacientes
Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Colegio de Medicina Baylor. Los sujetos elegibles con AB fueron niños nacidos entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de diciembre de 2010, y que fueron atendidos en el Hospital Infantil de Texas, un centro de atención terciaria en Houston, Texas. Los diagnósticos de AB fueron realizados por biopsia hepática y / o colangiografía intraoperatoria. Los sujetos control elegibles fueron los primeros 75 neonatos de término nacidos al comienzo de cada temporada (abril de 2010, julio de 2010, octubre de 2010, y enero de 2011) en el Hospital General  Ben Taub, un gran hospital del condado en Houston. Todos los recién nacidos en este hospital tienen mediciones de BD y de bilirrubina total (BT) a las 24 a 48 horas de vida independientemente de la condición clínica. Ninguno de los sujetos control desarrolló posteriormente  una enfermedad hepática.

Los sujetos excluidos tenían un síndrome de AB con malformación esplénica (ABME) o habían nacido prematuramente. Los sujetos con síndrome de ABME se definieron como aquellos con ausencia o presencia de ˃ un bazo en la ecografía abdominal y fueron excluidos debido a que se previó que tenían una enfermedad congénita con elevación de los niveles de BD/BC al nacimiento. Los sujetos prematuros se definieron como aquellos nacidos antes de las 37semanas de gestación y fueron excluidos ya que esta población carece de rangos de bilirrubina bien aceptados. Además, los niños prematuros tienen un número de comorbilidades que podrían elevar los niveles de BD/BC poco después del nacimiento, incluyendo sepsis, uso de antibióticos y nutrición parenteral. Los sujetos no elegibles en este este estudio eran > de 42 semanas de gestación.



Adquisición de datos
Para los sujetos con AB y los controles, se obtuvieron retrospectivamente las mediciones de  bilirrubina desde las 0 a las 96 horas de vida a partir de los hospitales de nacimiento. Además se registraron los tiempos de nacimiento (o en su defecto, los tiempos de recolección de sangre de cordón) para el cálculo del momento de las mediciones de bilirrubina, y se registraron los métodos de laboratorio para determinar si se realizaron mediciones de BD o BC. Para los sujetos con AB, también se obtuvieron retrospectivamente los datos demográficos y del curso clínico.

Los sujetos incluidos en este estudio tenían BD/BT o BC/ bilirrubina no conjugada medidas. Como se informó previamente, los niveles de BD y de BC son similares pero no equivalentes. Las pruebas para BD son reacciones químicas (reacciones diazo) que detectan algo de bilirrubina no conjugada además de BC, mientras que las pruebas para BC miden directamente BC a través de espectrofotometría directa. Se obtuvieron 71 valores de BD a partir de 23 hospitales utilizando máquinas Abbott (Abbott Park, IL), Beckman Coulter (Brea, CA), Roche (Indianápolis, IN), o Siemens (Deerfield, IL). La mayoría de los hospitales informaron un rango de BD normal de 0,0 a 0,3 mg/dl; sin embargo, un hospital reportó un rango de BD de 0,0 a 0,5 mg/dl, que se utilizó en este estudio. Se obtuvieron 13 valores de BC a partir de 6 hospitales utilizando máquinas  VITROS (Ortho Clinical Diagnostics, Rochester, NY). Se utilizó un rango normal de BC de 0,0 a 0,3mg/dl, consistente con los resultados de un reciente estudio en una gran población.
 
Análisis estadístico
Para el análisis de los datos demográficos se utilizó la prueba exacta de Fisher. Para el análisis de BD/BT, los valores en primer lugar se agruparon según la fecha en que fueron recogidos (0 -24, 24-48, 48-72, o 72-96 horas de vida).Cuando se registró más de un nivel de BD/BT para un determinado período de tiempo, sólo se utilizó el valor medido más tempranamente para los cálculos y gráficos. Luego se hicieron comparaciones utilizando t test no pareado y se reportaron como medias +/- DE. Para el análisis de BC, se trazaron todos los niveles para todos los sujetos.


Resultados

De los 73 sujetos elegibles con AB vistos en el Hospital Infantil de Texas y nacidos entre 2007 y 2010, 61 cumplieron los criterios de inclusión. El 56% (34 de 61) tenía mediciones de BD o BC en las primeras 96 horas de vida. Aunque los sujetos con y sin mediciones difirieron en lo que respecta a los análisis de sangre neonatales solicitados, fueron indistinguibles en cuanto al sexo, raza, etnia, y época de nacimiento. Estos lactantes también se sometieron a  hepatoportoenterostomía de Kasai a tasas similares y progresaron a una enfermedad hepática en fase terminal de manera similar (como se deduce por el estado de trasplante). Por último, el número de sujetos fallecidos en cada grupo fue el mismo.

Los niveles séricos de BD/BC estaban elevados en todos los sujetos con AB. Los niveles de BD estaban elevados a las 0 a 24 horas de vida (0,98 +/- 0,17 mg/dl), la primera medición fue de 1,1mg /dl a la hora de vida. Los niveles medios de BD siguieron aumentando, con un valor de 2,5 +/- 0,72 mg/dl a las 72 a 96 horas de vida. Del mismo modo, los niveles de BC se elevaron tempranamente; el primer valor fue de 1,0 mg/dl a las 17 horas de vida. Los niveles de BC tendieron a aumentar en el tiempo; el último valor fue de 3,3 mg/dl  a las 80 horas de vida. Es importante señalar que no importa el momento del registro, cada valor de BD o BC de los sujetos con AB superó el límite superior del intervalo normal de laboratorio.

A las 24 a 48 horas de vida, cuando se suele medir típicamente la bilirrubina en los recién nacidos, los niveles séricos medios de BD fueron mayores en sujetos con AB en comparación con los controles (1,4 +/- 0,43 vs. 0,19 +/- 0,075 mg/dl, respectivamente, P < 0,0001). No hubo coincidencia, ya que el valor más bajo de BD de un sujeto con AB (0,8 mg/dl) fue mayor que el valor de BD más alto de un sujeto control (0,7mg/dl). Incluso con valores elevados de BD, los niveles de BT no fueron excesivamente altos. Los niveles de BT de los sujetos con AB y de los controles, aunque diferentes, fueron esencialmente superponibles y por debajo de los niveles de fototerapia para recién nacidos sanos de  37 semanas de gestación.

A pesar de sus valores elevados de BD/BC, sólo el 53% (18 de 34) de los sujetos con AB tuvieron un seguimiento directo después del alta hospitalaria. Una posible explicación es que los niveles elevados de BD/BC fueron considerados como normales por los cuidadores, porque eran ≤ al 20% de los niveles de BT. Para investigar más a fondo, se calculó la relación BD:BT para todos los sujetos con niveles de BT > 5 mg/dl a las 24 a 48 horas de vida. La relación BD:BT media fue ≤ a 0,2 en los sujetos con AB y los controles (0,17+/- 0,068 vs. 0.026 +/- 0.012, respectivamente, P < 0,0001). El 79% (19 de 24) de los sujetos con AB tenía una relación BD:BT ≤ 0.2, siendo el menor ratio de 0,087.


Discusión

Aunque los lactantes con AB que fueron diagnosticados y tratados tempranamente tienen mejores resultados, todavía se desconoce cuando se inicia la AB. Se cree que esta enfermedad es adquirida algún tiempo después del nacimiento en niños por otro lado sanos. Los resultados de los autores, sin embargo, sugieren que la AB  ya está presente en el período neonatal inmediato. Todos los sujetos con AB en este estudio tenían niveles elevados de BD/BC a lo largo de los primeros 4 días de vida, comenzando tan prontamente como a la hora de vida. Por otra parte, a las 24 a 48 horas, los sujetos con AB tenían niveles medios de BD significativamente mayores en comparación con los controles, aunque su nivel medio de BT estuvo por debajo de los límites de  fototerapia y la relación BD:BT media se consideró como normal. Así, en lugar de no estar afectados al nacer y adquirir la enfermedad más tarde, parecería que los recién nacidos con AB tienen anormalidades que son fácilmente detectadas por pruebas de laboratorio comunes. Los resultados plantean la posibilidad de la identificación de los niños que pueden tener AB al poco tiempo de nacer, lo que a su vez tiene el potencial para mejorar los resultados.

Debido a que estos resultados no concuerdan con las expectativas de la AB como una enfermedad adquirida, los autores se preguntaron si los sujetos con niveles de BD/BC recogidos en los primeros 4 días representarían a la población general de lactantes con AB. Dos conjuntos de resultados sugieren que son representativos. En primer lugar, los sujetos con y sin mediciones tuvieron cursos y resultados similares. Ambos grupos se sometieron a una hepatoportoenterostomía de Kasai y a TH en las mismas proporciones, y ambos tuvieron tasas de mortalidad equivalentes. Segundo, los sujetos con niveles de BD/BC parecían sanos al nacer, similar a los pacientes con AB en general. Ellos podrían no haber estado distintivamente ictéricos, ya que tenían niveles de BT por debajo de los límites para fototerapia. Por lo tanto, teniendo en cuenta que los sujetos de este estudio con AB fueron indistinguibles de otros pacientes con AB, los resultados de este estudio podrían ser ampliamente aplicables a otros niños con la enfermedad.

Como el primer estudio que examina los niveles neonatales de BD/BC en lactantes con AB, éste tiene limitaciones que pueden ser tratadas en futuras investigaciones. En primer lugar, el estudio tuvo sólo 73 participantes, aunque procedían de una amplia área geográfica que abarca nueve estados de Estados Unidos y México. En segundo lugar, el estudio incluyó más niveles de BD que niveles de BC. Las mediciones de la BD pueden variar entre instrumentos, y sus rangos pueden variar entre hospitales. En tercer lugar, se examinaron a los niños con AB (en lugar de a todos los niños) en un período determinado y, como resultado, se proporciona información sobre  sensibilidad pero no sobre especificidad. Sin embargo, según estudios anteriores, la especificidad de los niveles elevados de BD/BC para la AB probablemente sea baja, porque condiciones más frecuentes tales como la sepsis también causan elevación de los niveles de BD/BC en el período neonatal.

Los hallazgos de este estudio ofrecen dos posibles formas de identificar precozmente a los pacientes con AB. En primer lugar, parece que la AB podría detectarse en el periodo neonatal si todos los recién nacidos son examinados para detectar niveles elevados de BD/BC. En la actualidad, la Academia Americana de Pediatría recomienda sólo la evaluación de los lactantes ictéricos con niveles de BT, sobre todo para planificar la fototerapia y evitar el kernicterus. No existe una política para los niños que no presentan ictericia, lo que podría explicar por qué sólo el 56% de los sujetos con AB tenían niveles de BD/BC medidos como recién nacidos. Además, si se realizan mediciones de BD/BC, la política no involucra a aquellos con niveles normales de BT, pero si sólo a aquellos con niveles elevados de BD/BC. Este grupo constituye la mayoría de los sujetos con AB en este estudio.

El cribado universal para el aumento de los niveles de BD/BC podría resolver muchos de estos temas y tiene una serie de ventajas adicionales. La evaluación universal es fácilmente accesible, de fácil interpretación, y cuenta con el apoyo de expertos en el tema. El cribado de BD/BC sortea las limitaciones de otras pruebas de detección para AB propuestas, como la medición de ácidos biliares conjugados en las tarjetas del recién nacido (superposición entre AB y los valores de control), o la detección de heces acólicas utilizando una "tarjeta de colores para heces infantiles" (que requiere que los padres tomen decisiones subjetivas en base a lo que perciben como el color de las heces). Lo más importante es que la detección universal del nivel de BD/BC es una prueba temprana extremadamente sensible para AB. En este estudio, los 84 niveles de BD o BC medidos entre las 0 y las 96 horas de vida estaban elevados en los sujetos que eventualmente fueron diagnosticados con AB.

En segundo lugar, los pacientes con AB podría ser detectados antes si todos los niveles elevados de BD/BC (no importa cuál sea el nivel de BT) dispararan una mayor investigación. En la actualidad, la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica recomienda realizar más pruebas sólo si el nivel de BD supera el 20% del nivel de BT en pacientes con niveles de BT > 5mg/dl. Estas directrices reconocen que los niveles elevados de BD a veces pueden reflejar una bilirrubina no conjugada excesiva debido a las técnicas de medición. Sin embargo, esta política detectaría sólo el 21% de los casos de AB con las mediciones en este estudio y puede explicar, en parte, por qué sólo el 53% de los sujetos con niveles elevados de BD/BC recibieron un seguimiento directo y la oportunidad para una intervención más temprana.

Una manera de abordar estas cuestiones es siguiendo de cerca a todos los recién nacidos con niveles elevados de BD/BC independientemente de sus niveles de BT. La elevación de los niveles de BD podría determinarse en un hospital de base, ya que las técnicas de medición pueden variar; por otro lado, los niveles elevados de BC han sido bien definidos en un estudio reciente con una gran población. En la práctica de los autores, si los niños tienen niveles persistentemente elevados para las primeras 2 semanas, se les solicita la derivación a un centro de sub-especialidad para distinguir la AB de otras enfermedades hepáticas que causan la elevación de los niveles de BD/BC poco después del nacimiento. Son necesarios estudios prospectivos para confirmar si este algoritmo para la detección y el tratamiento precoz de la AB en última instancia retrasa o reduce la necesidad de TH.

Finalmente, en un tono más especulativo, la elevación de los niveles de BD/BC poco después del nacimiento modifica el modelo patogénico de AB generalmente aceptado en el campo, que propone que los niños sanos adquieren una infección viral que provoca una reacción (auto) inmune contra los ductos biliares. El modelo adquirido es apoyado por varias líneas de evidencia:(1) los niños parecen normales al nacimiento, (2) no existen patrones de herencia claros, (3) se han hallado virus en el tejido hepático de algunos pacientes, y (4) los ratones recién nacidos desarrollan una enfermedad similar a la AB cuando se infectan con rotavirus rhesus. Sin embargo, los niveles elevados de BD/BC poco después del nacimiento hallados en este estudio son más consistentes con AB como una enfermedad congénita o de desarrollo. Deberán disponerse futuros trabajos para mejorar  la etiología y la patogénesis de la AB y reconciliar estas diferencias.


Conclusiones
Los niveles de BD/BC están elevados en los recién nacidos finalmente diagnosticados con AB. Sin embargo, la elevación de estos niveles frecuentemente se pasa por alto, en parte porque los niveles de BT son normales y porque la relación BD:BT puede no exceder los límites anormales recomendados. Los hallazgos de los autores sugieren dos posibilidades que podrían mejorar las prácticas actuales: (1) la evaluación de todos los recién nacidos en busca de niveles elevados de  BD/BC, independientemente de su apariencia clínica; y (2) el seguimiento de los niveles elevados de BD/BC, independientemente de los niveles de BT. En conjunto, estos cambios podrían transformar el manejo de la AB mediante la identificación temprana de los niños afectados, incluso antes de que se desarrolle una lesión hepática clínicamente significativa.

Comentario: La atresia biliar es una patología que se manifiesta en los primeros meses de vida, y sin detección precoz produce un deterioro hepático significativo, que en su fase terminal suele requerir transplante hepático. En el estudio descripto previamente se propone la medición de los niveles de bilirrubina directa y/o conjugada a todos los niños independientemente de su condición clínica, con el fin de detectar precozmente esta enfermedad. Se requieren nuevos estudios prospectivos que evalúen la utilidad, sensibilidad y efectividad de la realización de estas pruebas como cribado neonatal, a fin de determinar políticas de manejo universales y estandarizar la realización de las pruebas de laboratorio pertinentes.



Dres. Sanjiv Harpavat, Milton J. Finegold and Saul J. Karpen



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