Riesgo cardiovascular, función endotelial, hipertrigliceridemia

En pacientes tratados con estatinas, la hipertrigliceridemia se asocia con la disfunción del endotelio. El agregado de ezetimibe se acompaña de disminución del nivel de triglicéridos y mejoría de la función endotelial.

Introducción
En la presente investigación, los autores analizaron las asociaciones entre los factores residuales de riesgo cardiovascular y la función endotelial en pacientes con enfermedad coronaria e hipertrigliceridemia tratados con estatinas o con estatinas más ezetimibe.



Pacientes y métodos
En el presente estudio se incluyeron 109 sujetos con enfermedad coronaria estable y antecedente de revascularización percutánea o de derivación con injerto, controlados entre 2009 y 2010. Todos los participantes habían recibido estatinas en el contexto de la prevención secundaria durante más de 3 meses (atorvastatina, 42%; rosuvastatina, 28%, pitavastatina, 13% y pravastatina, 17%). Fueron excluidos los pacientes con síndromes coronarios agudos, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca, así como también aquellos que habían sido sometidos a una cirugía mayor en los últimos 3 meses. Tampoco se estudiaron los sujetos con angina, enfermedades inflamatorias o tumores malignos. 

La hipertensión se diagnosticó según los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud en 1999 y la International Society of Hypertension. Se estableció diabetes en los pacientes con valores de glucemia en ayunas 126 mg/dl, de concentración de hemoglobina glucosilada 6.1% o en tratamiento con agentes hipoglucemiantes. En el diagnóstico de la dislipidemia se aplicaron los criterios de la Japan Atherosclerotic Society de 2007. El síndrome metabólico se definió en presencia de una circunferencia de la cintura > 85 cm en los hombres y > 90 cm en las mujeres en combinación con dos o más de los hallazgos siguientes: niveles de triglicéridos > 150 mg/dl o de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) < 40 mg/dl; presión arterial sistólica > 130 mm Hg o presión arterial diastólica 85 mm Hg y glucemia en ayunas 110 mg/dl, según las pautas establecidas para los pacientes japoneses en 2005. 

En las muestras de sangre se determinaron los niveles de triglicéridos, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), HDLc, glucemia, hemoglobina glucosilada, proteína C-reactiva, ácido úrico, adiponectina, péptido natriurético cerebral y lipoproteínas de baja densidad modificadas con malondialdehído (MDA-LDL). La función vascular dependiente e independiente del endotelio se valoró con la dilatación mediada por el flujo (DMF) y con la dilatación asociada con la nitroglicerina, respectivamente, en la arteria braquial mediante ultrasonido. 

Treinta y dos de los 109 pacientes con niveles de triglicéridos 150 mg/dl fueron asignados a tratamiento con ezetimibe (n = 16; una estatina más dieta más ejercicio más ezetimibe, grupo A) o sin ezetimibe (n = 16; una estatina más dieta más ejercicio, grupo B). El perfil de lípidos y la función endotelial se valoraron al inicio y después de 3 meses de tratamiento. 

Las variables categóricas se compararon con las pruebas de χ2 o de Fisher; las comparaciones entre los grupos se efectuaron con pruebas de la U de Mann-Whitney, mientras que las comparaciones del perfil de lípidos y de la función del endotelio, al inicio y a los 3 meses de tratamiento, se efectuaron con pruebas de la t o de Wilcoxon, según el caso. Mediante modelos de regresión lineal se determinaron los factores asociados con el porcentaje de cambio en la DMF (ΔDMF).



Resultados
En los análisis de variables únicas, el sexo masculino, el índice de masa corporal (IMC), el diámetro basal en la arteria braquial y los niveles séricos de triglicéridos, del HDLc, el ácido úrico y la adiponectina se asociaron significativamente con el porcentaje de DMF en los pacientes con enfermedad coronaria tratados con estatinas. En los modelos de variables múltiples, la concentración de triglicéridos y de HDLc y el diámetro basal de la arteria braquial se asociaron en forma independiente con el porcentaje de DMF (triglicéridos: beta = -0.210; p < 0.05; HDLc: beta = 0.208, p < 0.05). 

El 76% de los pacientes (83 de 109) logró los valores deseados del LDLc (< 100 mg/dl) establecidos por la American Heart Association y por el American College of Cardiologypara la prevención secundaria. El 29% de los pacientes (n = 32) tuvo niveles de triglicéridos 150 mg/dl. 

Los participantes fueron divididos en dos grupos según la concentración de triglicéridos: normal (< 150 mg/dl; n = 77) o alta (> 150 mg/dl; n = 32). La obesidad y el síndrome metabólico fueron más frecuentes en los pacientes con hipertrigliceridemia (IMC, p < 0.05; síndrome metabólico, p < 0.05). Por su parte, la concentración sérica de los triglicéridos, las MDA-LDL y la glucemia fue significativamente mayor, mientras que los niveles del HDLc y la adiponectina fueron más bajos en los pacientes con hipertrigliceridemia en comparación con los sujetos con niveles normales de triglicéridos. La función endotelial (DMF) estuvo marcadamente comprometida en los pacientes con hipertrigliceridemia respecto de aquellos con una concentración normal de triglicéridos (p < 0.0001). Por el contrario, la vasodilatación independiente del endotelio (mediada por la nitroglicerina e indicadora de la función de las células de músculo liso vascular) fue semejante en ambos grupos. 

El análisis final incluyó 30 sujetos (15 pacientes en el grupo A y 15 en el grupo B). Las características basales y los parámetros de laboratorio al inicio fueron similares en los participantes de ambos grupos. En los sujetos del grupo B, el perfil de lípidos no se modificó después de los 3 meses, mientras que los niveles de los triglicéridos, el LDLc y las MDA-LDL disminuyeron significativamente en los pacientes del grupo A (tratados con ezetimibe). Los porcentajes de cambio en la concentración de los triglicéridos, el LDLc y las MDA-LDL en los pacientes que recibieron ezetimibe fueron significativamente mayores que los registrados en los sujetos que no fueron tratados con ezetimibe (p < 0.05 para los triglicéridos, p < 0.001 para el LDLc y p < 0.0001 para las MDA-LDL). El porcentaje de la DMF también aumentó en forma significativa en los pacientes del grupo A (de 3.3% a 4%; p < 0.005), mientras que no se observaron cambios importantes en los sujetos del grupo B (de 2.8% a 2.9%; p = 0.36). En los dos grupos, el ΔDMF se asoció sustancialmente con las modificaciones en los niveles de los triglicéridos (beta = -0.387, p < 0.05) y de las MDA-LDL (beta = -0.363, p < 0.05), independientemente de los cambios en el LDLc y en otras variables.



Discusión
El estudio reveló por primera vez que los niveles séricos de los triglicéridos y el HDLc se asocian en forma independiente con la disfunción endotelial en los pacientes con enfermedad coronaria estable, tratados con estatinas. En los sujetos con hipertrigliceridemia, el agregado de ezetimibe se acompañó de la mejoría significativa de la función del endotelio, asociada, a su vez, con la reducción de los triglicéridos, independientemente de la concentración del LDLc. 

En trabajos anteriores en pacientes sin enfermedad coronaria, la hipertrigliceridemia se asoció fuertemente con la función endotelial, valorada con la DMF en la arteria braquial; otros estudios, sin embargo, no confirmaron esta relación. Los participantes con hipertrigliceridemia de la presente investigación tuvieron con mucha frecuencia obesidad y síndrome metabólico, un fenómeno que sugiere que las alteraciones metabólicas que definen la intolerancia a la glucosa y la dislipidemia aterosclerótica afectan considerablemente la función del endotelio. 

Es sabido que la hipertrigliceridemia se asocia con la activación de los glóbulos blancos y con su migración a la pared vascular. Además, las lipoproteínas ricas en triglicéridos aumentan la expresión de las citoquinas proinflamatorias y contribuyen en la disfunción del endotelio mediante la producción de especies reactivas de oxígeno. La información en conjunto sugiere que los triglicéridos determinan en forma independiente la DMF y avalan la importancia de los tratamientos destinados a su disminución, incluso en los sujetos que presentan una concentración normal del LDLc. 

Las estatinas más nuevas y más eficaces disminuyen el LDLc y los triglicéridos pero en algunos pacientes el tratamiento con estos agentes es insuficiente. De hecho, en el presente estudio, el 30% de los pacientes presentó hipertrigliceridemia a pesar del tratamiento con estatinas durante más de 3 meses. El ezetimibe, añaden los autores, es una excelente opción terapéutica para los pacientes en quienes persisten las alteraciones en las fracciones de lípidos, después del tratamiento con estatinas. El ezetimibe reduce los triglicéridos en ayunas y en la fase posprandial en los pacientes con hiperlipidemia tipo IIb, y se ha observado que mejora la función del endotelio (valorada en ayunas y en el estado posprandial) en sujetos con síndrome metabólico o con alteraciones en el metabolismo de la glucosa. En la presente investigación, el agregado de ezetimibe al tratamiento con estatinas se asoció con la reducción significativa de los triglicéridos y con la mejoría de la función del endotelio, posiblemente como consecuencia de la supresión del estrés oxidativo. Por lo tanto, concluyen los expertos, el tratamiento con ezetimibe representa una excelente estrategia para los pacientes de riesgo elevado, con hipertrigliceridemia y disfunción endotelial.




Dres. Yunoki K, Nakamura K, Ito H y colaboradores
SIIC



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