Tratamiento con etanercept en psoriasis y artritis psoriasica e infección por hepatitis C

Los resultados de éste estudio sugieren que el etanercept sería una opción terapéutica de valor en el tratamiento de pacientes con psoriasis e infección concomitante con hepatitis C.

La infección por el virus de HCV es una de las enfermedades transmitidas por la sangre más común.  En Italia, la prevalencia de infección por HCV en la población general varía del 2% en el norte al 4% en el sur, e incrementa con la edad.  La prevalencia de infección por HCV en pacientes con psoriasis no es significativamente diferente de la población general.  La psoriasis es una enfermedad relativamente común, con una prevalencia aproximada del 2%, por lo que no es poco común que los pacientes presenten psoriasis e infección por HCV en áreas de endemia.  Aunque la HCV no parece jugar un rol etiopatogénico en psoriasis o artritis psoriásica, está cambiando el manejo de los pacientes con psoriasis y artritis psoriásica e infección por HCV concomitante, por el riesgo de que el tratamiento inmunosupresor pudiera afectar la enfermedad hepática: varias complicaciones a largo plazo, incluyendo cirrosis, enfermedad hepática terminal y carcinoma hepatocelular que se pueden desarrollar más frecuentemente con la presencia de HCV crónica y con la inmunosupresión inducida por drogas post-transplante.

El etanercept es una proteína de fusión recombinante que consiste en fragmentos de región Fc de la IgG1 y del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) p 75.  El etanercept se une e inhibe al FNT alfa previniendo la interacción con el receptor de superficie celular y eventualmente, neutralizando sus efectos pro-inflamatorios.

Basados en éste mecanismo de acción general, el etanercept se ha usado para tratar enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades reumatológicas y de piel.  Los datos de seguridad de inhibición de TNF en pacientes con ambas enfermedades son limitados, porque muchos pacientes son excluídos de los ensayos clínicos controlados.

Los datos de etanercept son estudios de casos pequeños, la mayoría son pacientes con artritis reumatoidea (RA), en la que etanercept y otras drogas anti TNF han sido aprobadas.  La serie de casos más grande fue un estudio de cohorte Italiano multicéntrico, que describió a 31 pacientes con RA e infección con HCV concurrente que habían sido tratados con etanercept (17 casos), infliximab (11 casos), o adalimumab (3 casos).  Se han publicado en total 15 casos de pacientes con psoriasis e infección por HCV concomitante que habían sido tratados con etanercept.

Al menos en el corto plazo, el etanercept no parece afectar significativamente el curso de HCV asociada a enfermedad hepática.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo-control, el adicionar etanercept a interferón y ribavirina al tratamiento de 19 pacientes con hepatitis C crónica resultó en una mejor respuesta virológica y una disminución de la incidencia de la mayoría de los efectos adversos asociados a interferón y ribavirina.

En éste artículo los autores reportan tres pacientes con artritis psoriásica tratados exitosamente con etanercept, sin evidencia de reactivación de infección por HCV.

En éste estudio, los datos se recolectaron retrospectivamente de los pacientes tratados en la clínica universitaria dermatológica.  El diagnóstico de HCV se definía por la carga viral positiva y la detección de anticuerpos séricos.

Se trataron 3 pacientes masculinos HCV positivos con psoriasis, uno con hepatitis alcohólica concomitante, tratados con etanercept subcutáneo dosis 25 mg. 2 veces por semana por 6 meses.  Los tres pacientes tenían psoriasis y artritis psoriásica.  No se administraron medicaciones concomitantes durante el tratamiento, con la excepción de antiinflamatorios no esteroideos, para el dolor articular sintomático.  Ninguno de los pacientes había recibido terapia con antagonistas TNF-alfa.  Los tratamientos previos con fototerapia, acitretin, ciclosporina A y metotrexato, mejoraron parcial o temporalmente.  Ningún paciente había recibido terapia específica para la infección por HCV.

La severidad de la enfermedad cutánea y la actividad de la artritis psoriásica se evaluaban usando el índice de severidad de psoriasis PASI y el sistema de score del colegio americano de reumatologia (ACR), respectivamente.  El hemograma completo, función renal, proteína sérica, anticuerpos antinucleares, análisis de orina, Quantiferon-TB Gold, hepatitis B y HIV, radiografia de tórax, fueron negativos o en rangos normales.  Se realizaban los siguientes test de laboratorio: análisis cuantitativo del ARN viral de HCV, aspartato amino transferasa (AST), alanino amino transferasa (ANT), gama-glutamil transferasa, bilirrubina directa y total, fosfatasa alcalina, P-colinesterasa, glutamato deshidrogenasa, lactato deshidrogenasa y crioglobulinemia.  Los test de laboratorio se realizaban una semana antes del inicio del tratamiento, al inicio, y una semana posterior a la iniciación del tratamiento, y luego cada seis semanas.  La carga viral se medía por la reacción de cadena polimerasa cuantitativa, y se expresaba como log 10 equivalentes virales / ml.

Los anticuerpos HCV se detectaban usando el estudio enzimático inmuno absorbente.  El estado de fibrosis hepática se evaluaba por ecografía.

Los pacientes en estudio tenían una edad media de 65 años (rango 58-74 años).  Todos los pacientes presentaban psoriasis de larga evolución, duración media 13 años.  El PASI medio basal era de 18.3 (rango 11-25).  Los cambios individuales en el score PASI en el tratamiento se observan en la tabla I.  A la semana 12, el tratamiento con etanercept se asoció a una mejoría significativa de la psoriasis, con una mejoría del score PASI del 75% observada en todos los pacientes.  Se observó una respuesta excelente a las 24 semanas de tratamiento, con casi aclaramiento completo de la enfermedad.  La artritis psoriásica, diagnosticada en todos los pacientes del estudio en base a criterios radiológicos y clínicos, también mejoró: se logró una respuesta ACR 70 en todos los pacientes al final del tratamiento.  La mejoría cutánea y articular se mantuvo por 3 meses luego de discontinuar la terapia.  Un paciente se perdió en el seguimiento a los 6 meses post-tratamiento, y los dos restantes empeoraron clínicamente los síntomas.  El paciente 2 presentó una recaída limitada en las piernas sin artritis, y se prescribió una baja dosis de acitretin más esteroides tópicos.  El objetivo primario del tratamiento fue buscar evidencia de incremento de la viremia o empeoramiento de la hepatitis durante el tratamiento con etanercept. Los genotipos de infección de hepatitis C eran 2c en dos pacientes y 1b en el tercer paciente.  En el basal, cada paciente mostró anticuerpos contra HCV, con diferentes cargas virales, durante y luego de discontinuar el tratamiento con etanercept.  No hubo evidencia de inflamación hepática (basada en los niveles séricos de aminotranferasa) en dos pacientes, mientras que el paciente con hepatitis alcohólica concomitante mostró incremento de AST de la primera a la última medición.  En ese paciente la gammaglutamiltransferasa, glutamato deshidrogenasa y bilirubina se incrementaron a medida que el tratamiento progresaba.  Sin embargo, con excepción de la AST, la concentración sérica de tests de hepáticos decrecieron considerablemente a las pocas semanas luego de la discontinuación de etanercept.  Aunque los pacientes no se sometieron a biopsias hepáticas, la fibrosis hepática se evaluó en la basal y luego del tratamiento por ecografía.  En la basal, el paciente 1 presentó cirrosis hepática, con signos ecográficos de hipertensión portal mientras que los pacientes 2 y 3 presentaron fibrosis leve y moderada, respectivamente.  Una ecografía control al final del tratamiento no mostró cambios significativos.  En todos los pacientes el score APRI no cambió desde la basal al final del tratamiento.  Los valores APRI variaron desde 1.8 y 1.9 en paciente 1, confirmando por ecografía los hallazgos de cirrosis hepática con hipertensión portal.  Los pacientes 2 y 3 presentaron APRI score menor a 0.5, que correspondía a fibrosis leve o sin fibrosis.  Se buscó los efectos de etanercept en crioglobulinas, que se dosaron en la basal y al final de la recolección de datos.  Antes del tratamiento, se detectaron crioglobulinas en 2 de 3 pacientes, mientras que uno de éstos pacientes fue negativo para crioglobulinas al final del tratamiento.  El paciente 2 fue negativo para crioglobulinas en la basal y al final del testeo.

Tabla 1.  Mejoría del Score PASI durante el tratamiento con etanercept.

 
Se han reportado sólo 15 reportes del uso de etanercept en psoriasis con HCV concurrente.  De acuerdo con esos reportes, los pacientes se trataron con una dosis baja de etanercept; o 25 mg dos veces por semana o 50 mg 1 vez por semana.  Este régimen fue efectivo en psoriasis cutánea incontrolable y artritis.  En un reporte, se requirió una dosis mayor de 50 mg 2 veces por semana para controlar los síntomas cutáneos.  Prignano y col reportaron resultados clínicos no satisfactorios en un paciente con alta dosis de etanercept.  Aunque un tratamiento continuo de 24 meses fue usado exitosamente en HCV y psoriasis, los autores prefirieron un periodo de tratamiento más corto de 6 meses.  Basado en estudios recientes que demostraron que el etanercept puede interrumpirse sin riesgo y reintroducirse exitosamente, los autores proponen que los pacientes con psoriasis y HCV se traten preferentemente por un corto plazo.

Aunque el etanercept no ha demostrado toxicidad hepática directa, no se han establecido completamente sus efectos en el curso de infección por HCV en pacientes con psoriasis. 

En reportes de casos previos, la medición de la carga viral y de niveles de aminotranferasas séricas se utilizó para monitorear la replicación viral e inflamación parenquimatosa hepática, respectivamente.  Se sabe que la carga viral fluctúa significativamente en algunos pacientes con HCV, aún en la ausencia de terapia anti-viral. 

Los datos de éstos pacientes no revelaron incremento significativo en la carga viral para ninguno de los genotipos testeados.  Los autores recomiendan monitorear la viremia en forma cuantitativa durante el tratamiento con etanercept.

Aunque se sabe que la falta de elevación de transaminasas no necesariamente excluye enfermedad hepática activa en HCV, dichas medidas podría proveer información indirecta en algunos casos.  Por ejemplo, los niveles de aminotranferasas séricas se elevan rápidamente cuando recurre la hepatitis en pacientes inmunocomprometidos luego de trasplantes.

En la literatura ningún paciente tratado con etanercept manifestó evidencia persistente de inflamación hepática basada en los niveles de aminotranferasa sérica.  Los autores realizaron mediciones seriadas, confirmando la seguridad de la droga.  Sin embargo,  no se realizaron biopsias hepáticas, el gold standard para determinar cambios en la actividad y estadío de la HCV, porque la biopsia no podría revelar cambios hepáticos en el corto tiempo.  Por lo que los autores sugieren que un procedimiento tan invasivo no debería considerarse cuando se planea un curso corto de etanercept.

Basado en la evidencia experimental, los autores sugieren un rol central del TNF alfa en la patogénesis de la hepatitis alcohólica, un estudio reciente doble ciego, aleatorizado, placebo-control se condujo para testear la eficacia de etanercept en pacientes con hepatitis moderada a severa.  Los autores encontraron que un curso de 3 semanas de etanercept estaba asociado con un porcentaje más alto de mortalidad luego de 6 meses.

En el paciente de éste estudio con HCV y enfermedad hepática alcohólica, se observó un deterioro de la función hepática durante el tratamiento con etanercept.  Sin embargo, todos los tests de función hepática (con excepción de ASAT) retornaron a valores basales luego de discontinuar la droga.

Según la opinión de los autores se debe utilizar con precaución el etanercept en pacientes con hepatitis alcohólica y psoriasis.

Los resultados sugieren que la terapia con etanercept es una opción posible en pacientes con psoriasis e infección concomitante con HCV, aunque se recomienda el monitoreo cuidadoso de la carga viral y de aminotranferasas séricas.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?
Los resultados de éste estudio sugieren que el etanercept sería una opción terapéutica de valor en el tratamiento de pacientes con psoriasis e infección concomitante con hepatitis C, con un aceptable perfil de seguridad a corto plazo.  Sin embargo, se debe tener cuidado en el tratamiento con etanercept en los casos de HCV con hepatitis alcohólica.


Dres. Martina Zanni, Gabriele Missale, Daniele Santilli, Sergio Di Nuzzo
Therapy Eur J Dermatol 2011; 21(4): 564-7


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