Diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus (I)

Recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes con los conceptos actualizados para el diagnóstico y clasificación de la diabetes.

Definición y descripción de la Diabetes Mellitus
La diabetes mellitus (DM) es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, resultante de la alteración de la secreción de insulina, la acción de la insulina, o ambas. La hiperglucemia crónica de la DM se asocia con el daño a largo plazo, la disfunción y la falla orgánica, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos. Varios procesos patogénicos están involucrados en el desarrollo de la DM, desde la destrucción autoinmune de las células ß del páncreas con la consecuente deficiencia de insulina hasta las anomalías que provocan resistencia a la acción de la insulina. La base de las anomalías del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas en la DM es la acción deficiente de la insulina sobre los tejidos diana. La deficiente acción de la insulina proviene de su secreción inadecuada y/o la disminución de la respuesta de los tejidos a la insulina en uno o más puntos en la compleja vía de la acción hormonal. El deterioro de la secreción de insulina y los defectos de la acción insulínica suelen coexistir en el mismo paciente, y no está establecido cuál de las anormalidades es la causa principal de la hiperglucemia, si es que actúan por sí solas.

La hiperglucemia marcada se manifiesta por poliuria, polidipsia, pérdida de peso, a veces con polifagia y visión borrosa. La hiperglucemia crónica también puede acompañarse de alteración del crecimiento y susceptibilidad a ciertas infecciones. Las consecuencias agudas de la DM no controlada que ponen en peligro la vida son la hiperglucemia con cetoacidosis o el síndrome hiperosmolar no cetósico. Las complicaciones a largo plazo son la retinopatía, la nefropatía, el riesgo de neuropatía periférica, articulaciones de Charcot y neuropatía autonómica causante de síntomas gastrointestinales, genitourinarios y cardiovasculares, además de disfunción sexual. Los pacientes con DM tienen mayor incidencia de aterosclerosis cardiovascular, arterial periférica y enfermedad cerebrovascular. También se observan hipertensión y anormalidades del metabolismo de las lipoproteínas.

La gran mayoría de los casos de DM se divide en 2 categorías etiopatogénicos amplias: a) la DM tipo 1, cuya causa es la deficiencia absoluta de la secreción de insulina. Es un proceso autoinmune que ocurre en los islotes pancreáticos con y por marcadores genéticos. B) la DM tipo 2, mucho más frecuente, causada por una combinación de resistencia a la insulina y una respuesta de secreción compensatoria de insulina inadecuada. En esta categoría, durante un lapso prolongado y antes de que la DM sea detectada y aparezcan síntomas clìnicos, puede haber un grado de hiperglucemia suficiente para causar alteraciones patológicas y funcionales en los diferentes tejidos diana.

Durante este período asintomático, es posible demostrar una anomalía en el metabolismo de los carbohidratos midiendo la GA o después de una carga oral de glucosa. El grado de hiperglucemia (si está presente) puede cambiar con el tiempo, dependiendo de la extensión de la enfermedad subyacente. La enfermedad puede estar presente pero no haber progresado lo suficiente como para causar hiperglucemia. La misma enfermedad puede causar alteración de la glucemia en ayunas (GA) o intolerancia a la glucosa en ayunas (IGA), sin cumplir con los criterios para el diagnóstico de DM. En algunos individuos con DM, se puede lograr el control glucémico adecuado mediante la reducción del peso, el ejercicio y/o agentes hipoglucemiantes orales. Por lo tanto, estas personas no requieren insulina. Otras personas que tienen algo de la secreción residual de insulina pero que requieren insulina exógena para un adecuado control glucémico pueden  sobrevivir sin ella. Las personas con una destrucción extensa de las células ß, y por lo tanto sin secreción de insulina residual, necesitan insulina para la supervivencia. La gravedad de la anormalidad metabólica puede avanzar, retroceder o permanecer igual. Por lo tanto, el grado de hiperglucemia refleja la gravedad del proceso metabólico subyacente y su tratamiento más que la naturaleza del proceso mismo.

Clasificación de la DM y otras categorías de la regulación de la glucosa
Calificar la DM de un individuo depende con frecuencia de las circunstancias en el momento del diagnóstico; muchas personas con diabetes no encajan fácilmente en una sola clase. Por ejemplo, una persona con DM gestacional (DMG) puede seguir con hiperglucemia después del parto y arribarse al diagnóstico de DM tipo 2. Por otra parte, una persona que desarrolla diabetes luego de grandes dosis de esteroides exógenos puede llegar a ser normoglucémica una vez que se suspenden los glucocorticoides, pero puede desarrollar diabetes muchos años después, a raíz de episodios recurrentes de pancreatitis. Otro ejemplo sería una persona tratada con tiazidas que desarrolla diabetes años más tarde. Debido a que las tiazidas raramente producen hiperglucemia grave por sí mismas, es probable que estos individuos sufran DM tipo 2, la cual se ve agravada por el fármaco. Por lo tanto, para el clínico y el paciente, no es tan importante etiquetar el tipo de diabetes como entender la patogénesis de la hiperglucemia y tratarla de manera eficaz.

DM tipo 1 (destrucción de las células ß, deficiencia absoluta de insulina)
Diabetes mediada por inmunidad.
Esta forma de diabetes, que representa solo el 5-10% de las personas con diabetes, previamente abarcaba los términos diabetes insulinodependiente, diabetes tipo 1 o diabetes de comienzo juvenil, resulta de la destrucción autoinmune de las células ß del páncreas. Los marcadores de destrucción son los autoanticuerpos contra las células de los islotes, la insulina, el autoanticuerpo GAD (antiglutamato decarboxilasa) (GAD65) y el de la tirosina fosfatasa IA-2 y IA-2ß. Uno y usualmente más de estos autoanticuerpos están presentes en el 85-90% de los individuos con hiperglucemia en ayunas. Por otra parte, la enfermedad tiene estrechas asociaciones HLA, vinculadas con los genes DQA y DQB, y está influenciada por los genes DRB. Estos alelos HLA-DR/DQ pueden ser predisponentes o protectores.

En esta forma de diabetes, la tasa de destrucción de las células ß es muy variable, siendo rápida en algunos individuos (principalmente los lactantes y los niños) y lenta en otros (principalmente los adultos). Algunos pacientes, especialmente los niños y los adolescentes, pueden presentar cetoacidosis como primera manifestación de la enfermedad. Otros tienen hiperglucemia moderada en ayunas que puede virar con rapidez a la hiperglucemia grave y/o la cetoacidosis, en presencia de infección u otras intercurrencias. Y otros, especialmente los adultos, pueden retener una función residual de las células ß suficiente, lo que permite prevenir la cetoacidosis durante muchos años; estas personas finalmente se convierten en insulinodependientes y están en riesgo de cetoacidosis. En esta última etapa de la enfermedad, la secreción de insulina es escasa o nula y se manifiesta por niveles bajos o indetectables del péptido C en el plasma. La diabetes mediada por inmunidad suele ocurrir en la niñez y la adolescencia pero puede ocurrir a cualquier edad, incluso en la octava o novena décadas de la vida.

La destrucción autoinmune de las células ß tiene múltiples predisposiciones genéticas y también está relacionada con factores ambientales poco definidos. Aunque rara vez los pacientes son obesos, cuando la obesidad está presente no contradice el diagnóstico de diabetes. Estos pacientes también son propensos a otros trastornos autoinmunes, como la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Addison, el vitíligo, la enfermedad celiaca, la hepatitis autoinmune, la miastenia grave y la anemia perniciosa.

Diabetes idiopática.
Algunas formas de diabetes tipo 1 no tienen diagnóstico diferencial. Algunos de estos pacientes tienen insulinopenia permanente y son propensos a la cetoacidosis, pero no tienen evidencia de autoinmunidad. Aunque solo una minoría de pacientes con diabetes tipo 1 entran en esta categoría, la mayoría son de ascendencia africana o asiática. Las personas con este tipo de diabetes sufren cetoacidosis episódica y muestran diferentes grados de deficiencia de insulina entre los episodios. Esta diabetes tiene un fuerte componente hereditario, carece de pruebas inmunológicas de autoinmunidad de las células ß, no están asociadas al HLA y el requerimiento absoluto de terapia de reemplazo de la insulina en los pacientes afectados puede ser intermitente.

Diabetes tipo 2 (desde pacientes con predominio de resistencia a la insulina y deficiencia relativa de insulina hasta pacientes con predominio de deficiencia secreción de insulina y resistencia a la insulina)

Esta diabetes, que representa el 90-95% de las personas con diabetes, conocida como diabetes no insulinodependiente, diabetes tipo 2, o diabetes de comienzo en el adulto, incluye a las personas con resistencia a la insulina y generalmente tiene deficiencia relativa (no absoluta) de insulina. Al menos al comienzo, y con frecuencia durante toda su vida, estas personas no necesitan tratamiento con insulina para sobrevivir. Probablemente hay muchas causas de este tipo de diabetes. Aunque la etiología específica no se conoce, no hay destrucción inmunológica de las células ß y los pacientes no tienen ninguna de las otras causas de diabetes. La mayoría de estos pacientes son obesos, y la obesidad por sí misma causa cierto grado de resistencia a la insulina. Los pacientes que no son obesos según los criterios tradicionales pueden tener un porcentaje mayor de grasa corporal distribuida principalmente en la región abdominal.

Rara vez ocurre cetoacidosis en forma espontánea sino que suele ir asociada al estrés de otra enfermedad como una infección. Durante muchos años puede quedar sin diagnóstico porque la hiperglucemia se desarrolla gradualmente y en las primeras etapas muchas veces no es lo suficientemente grave como para que el paciente note cualquiera de los síntomas clásicos de la diabetes. Sin embargo, tienen mayor riesgo de desarrollar complicaciones macro y microvasculares. La secreción de insulina es deficiente y no alcanza a compensar la resistencia a la insulina, la cual puede mejorar bajando de peso y/o haciendo el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia, pero rara vez se recupera la normalidad. El riesgo de desarrollar esta forma de diabetes aumenta con la edad, la obesidad y la falta de actividad física. Se presenta con mayor frecuencia en las mujeres con DMG previa y en los individuos con hipertensión o dislipemia; su frecuencia varía en diferentes subgrupos raciales y étnicos. A menudo se asocia con una fuerte predisposición genética, más que la DM tipo 1 autoinmune. Sin embargo, su genética es compleja y no está claramente definida.

Otros tipos específicos de diabetes
Defectos genéticos de las células ß.
Varias formas de diabetes se asocian con defectos autoinmunes de la función de células ß. Estas formas de diabetes frecuentemente se caracterizan por la aparición de hiperglucemia a una edad temprana (generalmente antes de los 25 años). Se las conoce como diabetes juvenil de comiendo en la madurez (MODY) y se caracterizan por un deterioro en la secreción de insulina con un defecto mínimo o nulo en la acción insulínica. Se heredan en forma autosómica dominante. Hasta la fecha, se han identificado anormalidades en 6 loci genéticos en diferentes cromosomas. La forma más común se asocia con mutaciones en el cromosoma 12 en un factor de transcripción hepática conocido como factor nuclear de hepatocitos (HNF)-1α.

La segunda forma se asocia con mutaciones en el gen de la glucocinasa en el cromosoma 7p siendo el resultado una molécula defectuosa de glucocinasa, la cual convierte a la glucosa en glucosa-6-fosfato, cuyo metabolismo, a su vez, estimula la secreción de insulina por las células ß. Por lo tanto, la glucocinasa sirve como "sensor de glucosa" para las células ß. Debido a los defectos en el gen de la glucocinasa, se requiere un aumento de los niveles plasmáticos de glucosa para obtener niveles normales de la secreción de insulina. Las formas menos comunes resultan de las mutaciones de otros factores de transcripción, como el HNF-4aα, el HNF-1ß, el factor promotor de insulina (IPF)-1 y el NeuroD1.

Se han hallado mutaciones puntuales en las mitocondrias del ADN que se asocian con diabetes y sordera. La mutación más común se produce en la posición 3243 en el gen tRNA leucina, lo que lleva a una transición de A a G. Una lesión idéntica se produce en el síndrome MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y síndrome de tipo ictus); pero la diabetes no es parte de este síndrome, lo que sugiere diferentes expresiones fenotípicas de esta lesión genética.

En unas pocas familias se han identificado anomalías genéticas que dan lugar a la incapacidad de convertir la proinsulina en insulina, las que se heredan con un patrón autosómico dominante. La resultante intolerancia a la glucosa es leve. Del mismo modo, la producción de moléculas de insulina mutante con el consiguiente deterioro del receptor vinculante también ha sido identificada en unas pocas familias y se asocia con una herencia autonómica; solo afecta ligeramente al metabolismo de la glucosa, o también puede ser normal.

Defectos genéticos de la acción de la insulina.
Hay causas poco comunes de diabetes provenientes de anormalidades de acción de la insulina, determinadas genéticamente. Las anomalías metabólicas asociadas a las mutaciones del receptor de la insulina pueden variar desde La hiperinsulinemia y la hiperglucemia leve a la diabetes grave. Algunas personas con estas mutaciones pueden tener acantosis nigricans. Las mujeres pueden virilizarse y tener agrandamiento quístico de los ovarios. En el pasado, este síndrome se denominaba resistencia la insulina de de tipo A. El leprechaunismo y el síndrome de Rabson-Mendenhall son dos síndromes pediátricos que tienen mutaciones en el gen del receptor de la insulina con la consecuente alteración de la función del receptor insulínico y resistencia extrema a la insulina. El primero tiene rasgos faciales característicos y suele ser fatal en la infancia, mientras que el segundo se asocia con alteraciones de los dientes y las uñas e hiperplasia de la glándula pineal. Las alteraciones en la estructura y la función del receptor de insulina no pueden ser demostradas en pacientes con diabetes lipoatrófica con resistencia a la insulina. Por lo tanto, se supone que la lesión(s) debe residir en las vías de transducción de señales pos receptor.

Enfermedades del páncreas exócrino
Cualquier proceso que dañe difusamente el páncreas puede causar diabetes. Los procesos adquiridos incluyen la pancreatitis, el trauma, la infección, la pancreatectomía y el carcinoma de páncreas. Con la excepción del daño causado por el cáncer, para que se produzca diabetes el daño pancreático debe ser extenso; los adenocarcinomas que comprometen solo una pequeña parte del páncreas se han asociado con diabetes. Esto implica un mecanismo que no es la simple reducción en la masa celular ß.
Si son suficientemente extensas, la fibrosis quística y la hemocromatosis también dañan las células y afectan la secreción de insulina. La pancreatopatía fibrocalculosa puede estar acompañada de dolor abdominal irradiado a la espalda y calcificaciones pancreáticas identificadas en la radiografía. En la autopsia se ha hallado fibrosis pancreática y cálculos de  calcio en los conductos exocrinos.

Endocrinopatías
Varias hormonas (por ej., la hormona del crecimiento, el cortisol, el glucagón, la epinefrina) antagonizan la acción de la insulina. Las cantidades excesivas de estas hormonas (acromegalia, l síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma) pueden causar diabetes. En general, esto ocurre en individuos con defectos preexistentes de la secreción de insulina; pero cuando el exceso hormonal se ha normalizado, la hiperglucemia se resuelve normalmente. La hipopotasemia inducida por el somatostatinoma y el aldosteronoma puede causar diabetes, al menos en parte, por la inhibición de la secreción de insulina. En general, la hiperglucemia se resuelve después de lograr la supresión del tumor.

Diabetes inducida por fármacos o sustancias químicas.
Muchos medicamentos pueden afectar la secreción de insulina y no causan diabetes por sí mismos, sino que pueden desencadenar la diabetes en individuos con resistencia a la insulina. En tales casos, la clasificación es incierta, porque se desconoce cuál es la secuencia o la importancia relativa de la disfunción de las células ß y la resistencia a la insulina. Ciertas toxinas como el Vacor (un veneno para ratas) y la pentamidina intravenosa permanente pueden destruir las células ß. Afortunadamente, tales reacciones a los medicamentos son poco frecuentes. Hay también muchos fármacos y hormonas que pueden afectar la acción de la insulina, como el ácido nicotínico y los glucocorticoides. Se ha informado que los pacientes que reciben interferón desarrollan diabetes asociada a anticuerpos contra las células de los islotes y, en ciertos casos, se produce una deficiencia grave de la insulina.

Infecciones
Ciertos virus han sido asociados a la destrucción de las células ß. Los pacientes con rubéola congénita pueden desarrollar diabetes, aunque la mayoría de estos pacientes tienen marcadores HLA e inmunológicos característicos de la diabetes tipo 1. Por otra parte, los virus Coxsackie B, citomegalovirus, adenovirus y de la parotiditis han sido implicados en la inducción de ciertos casos de diabetes.

Formas poco comunes de diabetes mediada por inmunidad.
En esta categoría, hay 2 condiciones conocidas, y otras que probablemente ocurran. El síndrome del hombre rígido es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central caracterizada por la rigidez de los músculos axiales con espasmos dolorosos. Los pacientes suelen tener títulos elevados de autoanticuerpos GAD, y aproximadamente un tercio desarrolla diabetes. Al unirse al receptor de insulina, los anticuerpos anti receptor de insulina pueden causar diabetes, pues bloquean la unión de la insulina a su receptor en los tejidos diana. Sin embargo, en algunos casos, estos anticuerpos pueden actuar como agonistas de la insulina después de la unión al receptor y por lo tanto causar hipoglucemia. Los anticuerpos anti-receptores de Insulina ocasionalmente se encuentran en los pacientes con lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes. Al igual que en otros estados de extrema resistencia a la insulina, los pacientes con anticuerpos anti-receptor de insulina suelen tener acantosis nigricans. En el pasado, este síndrome se denominaba resistencia a la insulina. de tipo B.

Otros síndromes genéticos a veces asociados a la diabetes.
Muchos síndromes genéticos se acompañan de una mayor incidencia de diabetes, como las anomalías cromosómicas del síndrome de Down, el síndrome de Klinefelter y el síndrome de Turner. El síndrome de Wolfram es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por diabetes con deficiencia de insulina y ausencia de células ß en la autopsia. Entre las manifestaciones adicionales se hallan la diabetes insípida, el hipogonadismo, la atrofia óptica y la sordera neurológica.

Clasificación de la diabetes mellitus

I. Diabetes  tipo 1
(b destrucción de las células, por lo general conduce a una deficiencia absoluta de insulina)

A. Mediada por inmunidad
B. Idiopática

II. Diabetes tipo 2 (rango posible de resistencia a la insulina predominante con deficiencia relativa de insulina a un defecto secretor predominante con resistencia a la insulina)

III.Otros tipos específicos
A
. defectos genéticos de la función de células ß
1. Cromosoma 12, HNF-1a (MODY3)
2. Cromosoma 7, glucocinasa (MODY2)
3. Cromosoma 20, HNF-4a (MODY1)
4. Cromosoma 13, factor promotor de insulina -1 (IPF-1; MODY4)
5. Cromosoma 17, HNF-1b (MODY5)
6. Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6)
7. ADN mitocondrial
8.Otros

B. Defectos genéticos en la acción de la insulina
1. Resistencia a la insulina tipo A
2. Leprechaunismo
3. Síndrome de Rabson-Mendenhall
4. Diabetes lipoatrófica
5. Otros

C. Enfermedades del páncreas exocrino
1. Pancreatitis
2. Trauma/pancreatectomía
3.Neoplasia
4. Fibrosis quística
5. Hemocromatosis
6. Pancreatopatía fibrocalculosa
7.Otros

D. Endocrinopatías
1. Acromegalia
2. Síndrome de Cushing
3. Glucagonoma
4.Feocromocitoma
5.Hipertiroidismo
6.Somatostatinoma
7. Aldosteronoma
8. Otros

E. Inducida por fármacos o sustancias químicas
1. Vacor
2. Pentamidina
3  Ácido nicotínico
4. Glucocorticoides
5. Hormona tiroidea
6. Diazóxido
7.ß-adrenérgicos
8. Tiazidas
9  Dilantin
10. interferón-γ
11. Otros

F. Infecciones
1. Rubéola congénita
2. Citomegalovirus
3. Otros

G. Formas poco frecuentes de diabetes mediada por inmunidad
1. Síndrome del "hombre rígido"
2. Anticuerpos anti receptores de Insulina
3. Otros

H. Otros síndromes genéticos algunas veces asociados con la diabetes
1. Síndrome de Down
2. Síndrome de Klinefelter
3. Síndrome de Turner
4.. Síndrome de Wolfram
5. Ataxia de Friedreich
6. Corea de Huntington
7. Síndrome de Laurence-Moon-Biedl
8. Distrofia miotónica
9. Porfiria
10. Síndrome de Prader-Willi
11. Otros

IV. Diabetes ellitus estacional
____________________________________
Los pacientes con cualquier forma de diabetes pueden requerir tratamiento con insulina en algún momento de su enfermedad, lo que no significa, por sí mismo, clasificar al paciente.

Diabetes mellitus gestacional.
Durante muchos años, la DMG ha sido definida como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que se inicia durante el embarazo. Aunque la mayoría de los casos se resuelve con el parto, la definición se aplicaba independientemente de que la condición persistiese o no después del embarazo y no excluye la posibilidad de que la intolerancia a la glucosa no reconocida pueda haber comenzado, precedido o aparecido en forma concomitante con el embarazo. Esta definición facilitó una estrategia uniforme para la detección y la clasificación de la DMG pero sus limitaciones han sido reconocidas durante muchos años. A medida que la epidemia actual de obesidad y diabetes ha llevado a más casos de diabetes tipo 2 en las mujeres en edad fértil, el número de embarazadas con diabetes tipo 2 no diagnosticada ha aumentado. Después de las deliberaciones en el período 2008-2009, International Asociation of Diabetes y Pregnancy Study Groups (IADPSG), un grupo de consenso internacional con representantes de múltiples organizaciones de obstetricia y diabetes, incluyendo la American Diabetes Association (ADA), ha recomendado que las mujeres de alto riesgo en las que se halló diabetes en su primera visita prenatal usando un criterio estándar reciban el diagnóstico de diabetes manifiesta, no gestacional. Aproximadamente el 7% de todos los embarazos (de 1 a 14%, dependiendo de la población estudiada y las pruebas de diagnóstico empleadas) se ven complicados por la DMG, lo que resulta en más de 200.000 casos anuales.

Categorías de mayor riesgo de diabetes
En 1997 y 2003, el Expert Commitee on Diagnosis and Classification of Diabetes mellitus (Comité de Expertos para el Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus) reconoció un grupo intermedio de personas cuyos niveles de glucosa no cumplen con los criterios de diabetes, pero que sin embargo son más elevados que los considerados normales. Esta condición se define como alteración de la glucosa en ayunas (AGA) cuando los niveles de glucemia van de 100 mg/dl a 125 mg/dl o la prueba de tolerancia oral de glucosa muestra glucemias de 140 mg/dl a 199 mg/dl (IGA).

A las personas con AGA y/o IGA se las ha catalogado como prediabéticas, lo que indica el riesgo relativamente elevado de desarrollar DM en el futuro. La AGA y la IGA no deben ser consideradas entidades clínicas en sí mismas, sino más bien un factor de riesgo de diabetes, como así de enfermedad cardiovascular. Ambos estados se asocian con obesidad (especialmente abdominal o visceral), dislipidemia con hipertrigliceridemia y/o y niveles  bajos de colesterol HDL e hipertensión. La intervención estructurada del estilo de vida con el objetivo a aumentar la actividad física y la pérdida del 5-10% del peso corporal, y el agregado de ciertos agentes farmacológicos han demostrado que previenen o retrasan el desarrollo de la DM en las personas con IGA.

Hasta la fecha, no ha quedado establecido cuál es el impacto potencial de este tipo de intervenciones para reducir la mortalidad o la incidencia de enfermedades cardiovasculares. Cabe señalar que para definir la IGA el informe del 2003 del Comité de Expertos de la ADA  redujo el punto de corte de la AGA de 110 mg/dl a 100 mg/dl, en parte para asegurarse de que la prevalencia de la AGA fuese similar a la de la IGA. Sin embargo, la OMS y muchas otras organizaciones de diabetes no adoptaron este cambio en la definición de AGA.

Como la HbA1C se usa más comúnmente para diagnosticar DM en personas con factores de riesgo, también identificará a las personas con mayor riesgo de desarrollar diabetes en el futuro. Al recomendar el uso de la A1C para diagnosticar la diabetes, el International Expert Committee, en su informe de 2009, hizo hincapié en la continuidad del riesgo de diabetes para todos los niveles de glucemia y no identifican formalmente las categorías intermedias de A1C equivalentes. El grupo hizo notar que las personas con niveles de A1C superiores al resultado "normal" de laboratorio, pero inferiores al punto de corte diagnóstico para diabetes (6,0 a 6,5%) tienen un riesgo muy elevado de desarrollar DM. De hecho, la incidencia de diabetes en personas con niveles de A1C en este rango es 10 veces mayor que en las personas con niveles más bajos. Sin embargo, el rango 6,0-6,5% no identifica a un número importante de pacientes con AGA y/o IGA.

Los estudios prospectivos indican que las personas dentro del rango de A1C de 5,5-6.0% tienen una incidencia acumulada de diabetes en 5 años de 12 a 25%, la cual es apreciablemente más elevada (3 a 8 veces)  que la incidencia en la población general de EE.UU. El análisis de los datos nacionales representativos de una encuesta, la National Health and Nutrition Examintation Survey (NHANES) indica que el valor de A1C que mejor identifica a la mayoría de las personas con AGA o IGA es el de 5,5 y 6,0%. Por otra parte, el análisis de la regresión lineal de estos datos indica que en la población adulta no diabética, la GA de 110 mg/dl corresponde a un nivel de A1C de 5,6%, mientras que la glucemia una ayunas de 100 mg/dl corresponde a una A1C de 5,4% (comunicación personal de Ackerman).

Finalmente, la evidencia del Diabetes Prevention Program (DPP), en el que la media de A1C fue del 5,9%, indica que en las personas con A1C superiores o inferiores a 5,9% las intervenciones preventivas son eficaces. Por estas razones, el nivel de A1C más adecuado por encima del cual es conveniente iniciar intervenciones preventivas probablemente sea el de 5.5-6%.

Así como la GA y la glucemia 2 horas posprandial son un tanto arbitrarias para definir el límite inferior de una categoría intermedia de A1C, el riesgo de diabetes con cualquier medida o sustituto de la glucemia es un continuo, extendiéndose mucho en los rangos normales. Al  maximizar la equidad y la eficiencia de las intervenciones preventivas, el punto de corte de la A1C debe equilibrar los costos de la "negativos falsos"(no se identifican las personas los que van a desarrollar diabetes) en contra de los costos de los “positivos falsos" (identificación falsa con la consiguiente aplicación de recursos de intervención en individuos en los que no se va a desarrollar diabetes).

En comparación con el punto de corte de la GA de 100 mg/dl, el punto de corte del nivel de A1C de 5,7% es menos sensible pero más específico y tiene un pronóstico positivo de mayor valor para identificar a las personas con riesgo de desarrollar diabetes. Un gran estudio prospectivo halló que un punto de corte del 5,7% tiene una sensibilidad del 66% y una especificidad del 88% para identificar la incidencia de diabetes en los 6 años siguientes.

El análisis de la curva ROC basado en el estudio NHANES (1999-2006) la A1C de 5,7% tiene una sensibilidad moderada (39-45%) pero una especificidad elevada (81-91%) para identificar los casos de AGA (GA >100 mg/dl) o intolerancia a la glucosa (glucosa a las 2 horas >140 mg/dl) (comunicación personal de Ackerman). Otros análisis sugieren que un nivel de A1C de 5,7% se asocia con un riesgo de diabetes similar al de los participantes de alto riesgo del DPP (comunicación personal de Ackerman). Por lo tanto, es razonable considerar un rango de A1C de 5,7 a 6,4% para identificar a las personas con alto riesgo de diabetes futura y para quienes, si se desea, se puede aplicar el término prediabetes.

Las personas con A1C de 5.7 a 6.4% deben ser informadas de su mayor riesgo de diabetes y de enfermedades cardiovasculares y ser asesorados sobre las estrategias efectivas, tales como la pérdida de peso y la actividad física. Al igual que con las mediciones de la glucosa, el continuum de riesgo es curvilíneo, por lo que al aumentar el nivel de A1C, el riesgo de diabetes aumenta en forma desproporcionada.

En consecuencia, las intervenciones deben ser más intensas y el seguimiento debe prestar especial atención a las personas con A1C >6,0%, quienes deben ser consideradas en riesgo muy elevado. Sin embargo, así como un individuo con una GA de 98 mg/dl puede no tener un riesgo despreciable de diabetes, las personas con niveles de A1C <5,7% pueden tener riesgo de diabetes, dependiendo del nivel de A1C y la presencia de otros factores de riesgo (obesidad, historia familiar).

Categorías de mayor riesgo para diabetes*
GA 100 mg/dl a 125mg/dl [AGA]
Glucemia 2  horas posprandial con 75g de glucosa oral 140 mg/dl  a 199 mg/dl [IGA]
A1C 5.7-6.4%
* Para las 3 pruebas, el riesgo es continuo extendiéndose por encima y por debajo del rango siendo desproporcionadamente mayor  en el límite superior del rango

La evaluación de los pacientes en riesgo se debe hacer la evaluación de los factores de riesgo globales, tanto para la diabetes como para las enfermedades cardiovasculares. Los estudios de detección y el asesoramiento sobre el riesgo de diabetes siempre deben hacerse dentro del contexto de las comorbilidades del paciente, la esperanza de vida, la capacidad personal para participar en el cambio del estilo de vida y las metas saludables generales.

Criterios diagnósticos de diabetes mellitus
Durante décadas, el diagnóstico de la diabetes se ha hecho sobre la base de la glucosa, ya sea la GA o la sobrecarga oral de glucosa de 75 g. En 1997, el primer Comité de Expertos sobre el Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus revisó los criterios de diagnóstico, usando la asociación observada entre la GA y la presencia de retinopatía, como factor clave para identificar el umbral de la glucosa. El Comité examinó los datos de 3 estudios epidemiológicos transversales que evaluaron la retinopatía mediante fotografías del fondo de ojo o la oftalmoscopia directa y la GA, la glucemia 2 horas posprandial y la A1C. Estos estudios demostraron que la glucemia por debajo de la cual había una baja prevalencia de retinopatía y sobre la cual dicha prevalencia era mayor mostraba un aspecto lineal. Los decilos de las 3 medidas en que la retinopatía comenzó a aumentar son los mismos para cada medida dentro de cada población. Por otra parte, los valores de glucemia por encima de los cuales se observa un aumento la retinopatía fueron similares entre las poblaciones. Estos análisis ayudaron a informar a un punto corte de diagnóstico de la GA nuevo, ≥126 mg/dl, y confirmó el valor diagnóstico de la glucemia a las 2 horas después de comer ≥200 mg/dl.

A1C es un indicador ampliamente utilizado de glucemia crónica, reflejando la glucemia promedio de de lapso de 2-3 meses. La prueba representa un papel crítico en el manejo del paciente con diabetes, ya que se correlaciona bien con las complicaciones microvasculares y, en menor medida, con las macrovasculares; además, es ampliamente utilizada como biomarcador estándar del manejo adecuado de la glucemia. Los comités de expertos anteriores no recomiendan el uso de la A1C para el diagnóstico de diabetes, en parte debido a la falta de la estandarización de la prueba. Sin embargo, los ensayos de A1C están actualmente muy estandarizados de modo que sus resultados pueden ser uniformemente aplicados tanto en el tiempo como en todas las poblaciones.

En su informe reciente, el International Expert Committee, después de una extensa revisión de la evidencia establecida y de la recientemente aparecida, recomendó el uso de la A1C para el diagnóstico de diabetes, con un umbral ≥6,5%, decisión aceptada por la ADA. El punto de corte diagnóstico de A1C de 6,5% se asoció con un punto de inflexión para la prevalencia de la retinopatía, como así el umbral diagnóstico de la GA y la glucemia posprandial. La prueba diagnóstica debe realizarse usando un método certificado por el National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) y estandarizado o definido por el Diabetes Control and Complications Trial, Los estudios de A1C realizados hasta el momento no son lo suficientemente precisos para avalar su aplicación para el diagnóstico.

No hay una lógica inherente al uso de marcadores más crónicos en comparación con marcadores agudos de alteraciones glucémicas, sobre todo porque la A1C es ya ampliamente conocida por los médicos como un marcador del control de la glucosa. Por otra parte, la A1C tiene varias ventajas sobre la GA, incluyendo una mayor comodidad, ya que no se requiere ayuno, la evidencia muestra una mayor estabilidad preanalítica y menor variablidad diaria durante los períodos en los que la persona está bajo la acción del estrés y la enfermedad. Estas ventajas, sin embargo, están contrarrestadas por el mayor costo, la disponibilidad limitada de la prueba de A1C en ciertas regiones del mundo en desarrollo, y la incompleta correlación entre la HbA1c y la glucosa promedio en algunas personas.

Por otra parte, la A1C puede ser engañosa en los pacientes con ciertas formas de anemia y hemoglobinopatías, quienes también pueden tener características étnicas o geográficas particulares. Para los pacientes con hemoglobinopatías pero con una eritropoyesis normal, como la anemia de células falciformes, se debe utilizar una prueba de A1C sin interferencia de hemoglobinas anormales. En el caso de un recambio anormal de eritrocitos como en las anemias hemolíticas y ferropénicas, el diagnóstico de diabetes debe emplear ex clusivamente los criterios basados en la glucemia.

Los criterios ya establecidos para la glucosa para el diagnóstico de diabetes siguen siendo válidos e incluyen las GA y la glucemia 2 horas posprandial. Por otra parte, los pacientes con hiperglucemia grave, como los que presentan síntomas clásicos graves de hiperglucemia o crisis hiperglucémica pueden seguir siendo diagnosticados con glucemias tomadas al azar (≥200 mg/dl). Es probable que en tales casos, el médico también determine la A1C como parte de la evaluación inicial de la gravedad de la diabetes. Sin embargo, en la diabetes de evolución rápida, como la de algunos niños con diabetes tipo 1, la A1C no puede estar significativamente elevada a pesar del cuadro de diabetes franca.

Así como hay menos del 100% de concordancia entre la GA y la glucemia 2 horas posprandial, no hay plena concordancia entre la A1C y la glucosa. El análisis de los datos del NHANES indican que, teniendo en cuenta el cribado universal de los no diagnosticados, el punto de corte de A1C ≥6.5% identifica un tercio menos de los casos de diabetes no diagnosticada que un punto de corte de GA ≥126 mg/dl. Sin embargo, en la práctica, una gran parte de la población con diabetes tipo 2 sigue ignorante de su condición. Por lo tanto, es concebible que la menor sensibilidad de la A1C con el punto de corte designado sea compensada por la mayor practicidad de la prueba mientras que la aplicación más amplia de una prueba más conveniente (A1C) puede en realidad aumentar el número de diagnósticos.

Se necesita más investigación para caracterizar mejor a los pacientes cuyo estado glucémico puede ser clasificado de manera diferente por dos pruebas diferentes (por ej., GA y A1C), obtenidas en momentos cercanos. Tal discordancia puede surgir de la variabilidad de la medición, los diferentes momentos de la toma de la muestra, o porque la A1C, la GA y la glucemia posprandial tienen diferentes procesos fisiológicos.

Ante un nivel de A1C elevado pero con una GA "no diabética" puede existir la probabilidad de un nivel de glucosa postprandial mayor o de mayores tasas de glicación para un determinado grado de hiperglucemia. En la situación opuesta (GA elevada con A1C por debajo del límite de diabetes), puede haber un aumento de la producción de glucosa hepática o tasas reducidas de glicación.

Como con la mayoría de las pruebas de diagnóstico, un resultado que diagnostica diabetes debe ser repetido, con el fin de descartar un error de laboratorio, a menos que el diagnóstico sea claro en el terreno clínico, como por ejemplo, un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica. Para la su confirmación, es preferible repetir la misma prueba, ya que habrá una mayor probabilidad de concurrencia. Por ejemplo, si la A1C es de 7,0% y el resultado de la repetición es 6,8%, se confirma el diagnóstico de diabetes. Sin embargo, hay casos en los que en el mismo paciente se dispone de los resultados de dos pruebas diferentes (por ej., GA y A1C). En esta situación, si las dos pruebas diferentes están por encima de los umbrales de diagnóstico, el diagnóstico de diabetes queda confirmado.

Cuando se dispone de dos pruebas para un mismo individuo y los resultados son discordantes, se debe repetir la prueba cuyo resultado está por encima del punto de corte diagnóstico; el diagnóstico se hace sobre la base de la prueba confirmada. Es decir, si un paciente cumple con los criterios de diabetes con dos pruebas de A1C (dos resultados ≥6,5%) pero con glucemias en ayunas <126 mg / dl, o viceversa, esa persona debe ser considera diabética. Es cierto que, en la mayoría de las circunstancias, es probable que la prueba "no diabética" esté en una cifra muy cercana al umbral que define la diabetes.

Dado que en todas las pruebas hay una variabilidad preanalítica y analítica, también es posible que al repetir una prueba cuyo resultado fue superior al umbral de diagnóstico, el segundo valor sea inferior al usado para el diagnóstico. Esto es menos probable para la A1C y un poco más probable para la GA, y muy probable para la glucemia 2 horas posprandial. A menos que haya un error de laboratorio, estos pacientes son propensos a que los resultados de las la pruebas estén cerca de los márgenes del umbral diagnóstico. El médico puede optar por seguir al paciente de cerca y repetir las pruebas a los 3-6 meses. La decisión acerca de cuál prueba se usará para evaluar a un paciente queda a criterio del médico tratante.

Quizás más importante que la elección de la prueba diagnóstica es la elección del momento en que se realizará. Hay evidencia desalentadora que indica que a muchos pacientes en riesgo no se les realizan las pruebas correspondientes ni reciben el asesoramiento adecuado, tanto para esta enfermedad cada vez más común como para el factor de riesgo cardiovascular que frecuentemente la acompaña.

Criterios para el diagnóstico de la diabetes
A1C ≥ 6,5%. La prueba debe realizarse en un laboratorio que use un método certificado y estandarizado para el ensayo DCCT*
o
FPG ≥126mg/dl. El ayuno se define como la no ingesta calórica por lo menos 8horas*
o
Glucemia 2 horas posprandial ≥200mg/dl durante la prueba de tolerancia a la glucosa. La prueba debe realizarse como lo indica la OMS, con una carga de glucosa que contiene el equivalente de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua.*
o
En un paciente con síntomas clásicos de crisis de hiperglucemia o hiperglicemia; una glucemia al azar >200 mg/dl.
En ausencia de hiperglucemia inequívoca, los criterios deben ser confirmados por pruebas repetidas.
DCCT: DIabetic Control and Complications Trial

Diagnóstico de diabetes gestacional
La DMG conlleva riesgos para la madre y el recién nacido. El estudio Hyperglucemia and Adverses Pregnancy Outcomes (HAPO), un estudio epidemiológico multinacional a gran escala de mujeres embarazadas (~25.000) demostró que el riesgo de efectos adversos maternos, fetales y neonatales aumentan continuamente en función de la glucemia materna en las semanas 24 a 28, incluso dentro de los rangos que antes se consideraban normales para el embarazo. Para la mayoría de las complicaciones, no hay umbral de riesgo.

Estos resultados han llevado a una reconsideración cuidadosa de los criterios para el diagnóstico de DMG. Después de las deliberaciones durante el período 2008-2009, el IADPSG, un grupo de consenso internacional con representantes de varias organizaciones obstétricas y de diabetes, incluida la ADA, desarrolló recomendaciones revisadas para el diagnóstico de DMG. El grupo recomendó que todas las mujeres que no saben que tienen diabetes deben someterse a una prueba de sobrecarga de de 75 g de glucosa a las 24-28 semanas de gestación. Por otra parte, el grupo desarrolló puntos de corte diagnósticos para la GA y las glucemias a las 1 y2 horas posprandial, que transmite un riesgo relativo de resultados adversos de al menos 1,75 en comparación con las mujeres con niveles promedio de glucosa en el estudio HAPO.

Cribado y diagnóstico de DMG
Realizar una sobrecarga de glucosa de 75 g, y medir la GA y en 1 y 2 horas posprandial, en  las semanas 24-28 de gestación en las mujeres sin diagnóstico previo de diabetes manifiesta.
La prueba de tolerancia a la sobrecarga de gucosa debe realizarse en la mañana después del ayuno nocturno de al menos 8 h.
El diagnóstico de DMG se establece cuando se excede cualquiera de los valores de glucemia siguientes:

 GA:  ≥92 mg/ dl
  Glucemia 1 hora posprandial: ≥180 mg/dl
  Glucemia 2 horas posprandial  ≥153 mg/dl

Estos nuevos criterios aumentan significativamente la prevalencia de DMG, principalmente porque para hacer el diagnóstico es suficiente un solo valor anormal y no dos. La ADA reconoce el significativo aumento anticipado en la incidencia de DMG utilizando estos criterios diagnósticos y es sensible a las preocupaciones acerca de la "medicalización" de los embarazos previamente clasificados en la forma habitual. Estos criterios diagnósticos están introduciendo cambios en el contexto del preocupante aumento en todo el mundo de la obesidad y las tasas de diabetes, con la intención de optimizar los resultados en las madres y sus bebés.
Es cierto que hay pocos datos de ensayos clínicos aleatorizados sobre las intervenciones terapéuticas en mujeres con diagnóstico actual de DMG sobre la base de un solo valor de glucemia por encima del punto de corte especificado (en contraste con los criterios anteriores que estipulan por lo menos dos valores anormales).
Se esperan mayores beneficios de los ensayos de intervención enfocada en las mujeres con hiperglucemias más leves que las identificadas con los criterios anteriores. Todavía no está claro cuál es la frecuencia del seguimiento y el monitoreo de la glucemia, pero tienden a ser menos intensivos en las mujeres diagnosticadas con los criterios anteriores. Se necesitan estudios adicionales con un buen diseño clínico para determinar la intensidad del monitoreo y el tratamiento óptimos de las mujeres con diagnóstico de DMG por los nuevos criterios (que no han cumplido con la definición previa de DMG).
Es importante tener en cuenta que el 80-90% de las mujeres en ambos estudios de DMG leve (cuyos valores de glucosa se superponen con los umbrales recomendados en este documento) podrían ser manejadas solamente con cambios en el estilo de vida.
 
American Diabetes Association
Diabetes Care; 35 (Supp 1). Januray 2012

 

Eficacia de los corticosteroides en pacientes que requieren ventilación mecánica

La corticoterapia sistémica en pacientes con exacerbaciones de EPOC y ventilación mecánica se asocia a un aumento significativo del éxito de la ventilación mecánica no invasiva y reduce su duración.
 
Los pacientes con EPOC sufren intermitentemente episodios de exacerbación aguda que a menudo requieren hospitalización. El tratamiento hospitalario para las exacerbaciones de la EPOC incluye el uso de broncodilatadores, antibióticos, oxígeno y corticosteroides por vía sistémica. La eficacia del tratamiento sistémico con corticosteroides en las exacerbaciones agudas de la EPOC ha sido recientemente evaluada en una revisión sistemática de Cochrane. En general, el cambio en el volumen de la espiración forzada en el primer segundo (VEF1) en las primeras 72 horas fue mayor en los pacientes que recibieron corticoides (diferencia media, 140 ml) con menos fracasos del tratamiento dentro de los 30 días (riesgo relativo: 0,50); la duración de la hospitalización fue significativamente más corta (diferencia media: -1,22 días).

No hubo efectos sobre la mortalidad, pero sí se produjo un efecto adverso adicional cada 5 pacientes que fueron tratados, y fue un riesgo significativamente mayor de hiperglucemia (riesgo relativo: 4,95). Las exacerbaciones de la EPOC se producen en el 5-15% de los pacientes que están recibiendo VM en las unidades de terapia intensiva (UTI). Como los estudios de evaluación del efecto de los corticosteroides sobre las exacerbaciones de la EPOC han estado limitados a los pacientes que inicialmente comenzaron a ser atendidos fuera de la UTI, no se sabe si los resultados son aplicables a los pacientes más graves.

Por otra parte, los riesgos asociados con el uso de corticosteroides en pacientes críticamente enfermos no están claros, pero los últimos estudios de pacientes con VM hallaron una asociación estrecha entre el uso de los corticosteroides y la debilidad muscular. Debido a que los pacientes en estado crítico son propensos a desarrollar complicaciones asociadas a la corticoterapia (infecciones, hiperglucemia, paresia adquirida en la UTI) que podrían prolongar la duración de la VM y aún aumentar la mortalidad, se llevó a cabo un ensayo aleatorizado  para evaluar la eficacia y seguridad de los corticosteroides sistémicos en el tratamiento de pacientes con exacerbación aguda de la EPOC que recibían soporte ventilatorio.

Métodos
Se hizo un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento sistémico con corticosteroides en pacientes con una exacerbación de la EPOC sometidos a soporte ventilatorio (VM invasiva o no invasiva). Se revisó un total de 354 pacientes adultos que fueron ingresados en las UTI de 8 hospitales de 4 países, desde julio de 2005 hasta julio de 2009; 83 fueron elegidos al azar para recibir metilprednisolona por vía intravenosa (0,5 mg/kg cada 6 horas durante 72 horas; 0,5 mg/kg cada 12 horas durante los días  4 a 6 y, 0,5 mg/kg/día en los días 7 a 10) o placebo. Los resultados principales elegidos para evaluar fueron la duración de la VM, la estancia en UTI y, la necesidad de intubación en pacientes tratados con VM no invasiva.

Resultados
No hubo diferencias significativas entre los grupos demográficos, la gravedad de la enfermedad, las razones para la exacerbación de la EPOC, las variables del intercambio gaseoso y el tratamiento corticosteroide de rescate. El tratamiento con corticosteroides se asoció con una reducción significativa de la duración media de la VM (3 días vs. 4días), una tendencia hacia la menor duración media de la estancia en la UTI (6 días vs. 7 días) y una reducción significativa en la tasa de fracaso de la VM no invasiva (0% vs. 37%).

Comentarios
Según consideran los autores, este es el primer estudio clínico en pacientes sometidos a VM por exacerbación de su EPOC, que confirma los beneficios de la corticoterapia sistémica y que muestra una reducción clínicamente significativa de la duración del soporte ventilatorio y el fracaso de la VM no invasiva. Los resultados de este estudio podrían no tener un gran impacto en el tratamiento clínico actual en la UTI de los pacientes con exacerbación de la EPOC porque la mayoría de ellos probablemente están tratados con corticosteroides pero brinda evidencia importante del efecto beneficioso de los corticosteroides sistémicos en los resultados clínicos relevantes en una población de pacientes que nunca antes habían sido enrolados en estudios clínicos. Los estudios aleatorizados para la evaluación del efecto del tratamiento corticosteroide sistémico en pacientes con exacerbación de la EPOC han excluido a los pacientes con insuficiencia respiratoria que estaban internados en UTI y sometidos a VM.

Por otra parte, los pacientes eran retirados de los estudios al presentar acidosis respiratoria o necesidad de VM. “Nuestros resultados muestran que la terapia con corticosteroides se asoció con una reducción absoluta de 1 día en la duración media de la VM y una reducción relativa del 25%.” Debido a que el tamaño de la muestra fue pequeño, el estudio no tuvo el poder suficiente para detectar una diferencia estadísticamente significativa en la duración media de estancia en la UTI que se redujo en 1 día. La magnitud del efecto terapéutico sobre la duración de la ventilación y la estancia en la UTI es similar a la reportada en relación con la duración de la hospitalización en los ensayos clínicos de pacientes con EPOC agudizada ventilados.

En el estudio de Davies et al., la duración media de la estancia hospitalaria en pacientes tratados con corticoides fue significativamente menor que en aquellos que recibieron placebo (7 días vs. 9 días). Niewoehner et al. informaron que la duración media de la hospitalización fue significativamente mayor en el grupo placebo que en el grupo tratado con corticosteroides (9,7 días vs. 8,5 días).

Wood-Baker et al. reportaron una reducción en la duración de la hospitalización de 9,5 (5,2) días en el grupo placebo a 8,1 (4,4) días en el grupo de corticosteroides. La VM no invasiva es un tratamiento complementario en las exacerbaciones de la EPOC. A pesar de que reduce significativamente el riesgo de intubación traqueal a más de la mitad comparado con la atención habitual en pacientes con exacerbaciones de la EPOC, el porcentaje de pacientes que requiere intubación después de ser tratados con VM no invasiva osciló entre el 0 y el 52% en estudios aleatorizados y entre el 14 y el 48% en estudios de observación. En el presente estudio, el porcentaje de pacientes que necesitó intubación en el grupo placebo (38%) fue comparable al reportado por otros estudios, mientras que en el grupo tratado con corticosteroides no hubo fracaso de la VM no invasiva. El marcado efecto beneficioso del tratamiento corticosteroide para evitar la intubación traqueal posiblemente motivó la reducción de 2 días en la duración media de la VM y de 1 día en la internación en UTI en los pacientes del grupo bajo VM no invasiva.

La variabilidad de los resultados publicados para los pacientes con exacerbaciones de EPOC que requieren VM indica que existe una heterogeneidad muy importante dentro de las poblaciones de manera que no es fácil comparar los diferentes estudios. Los estudios de observación publicados en los últimos 10 años informaron una duración media de la VM de 2 a 12 días, una duración media de internación en UTI de 3 a 14 días y una tasa de mortalidad en UTI de 10 a 30%. En todos los estudios antes mencionados más del 75% de los pacientes fue sometido a VM invasiva. Por el contrario, los estudios aleatorizados realizados en los últimos 10 años en pacientes con exacerbación de la EPOC que requieren VM utilizaron el método no invasivo en el 50% al 100% de los pacientes enrolados, reportando una mortalidad en UTI del 4% al 23%.

Los autores opinan que el efecto beneficioso del tratamiento corticosteroide observado en el presente estudio puede ser generalizado, porque las características de la población estudiada y los resultados coinciden con los informados por otros estudios. Por otra parte, los resultados pueden también ser aplicables a los pacientes excluidos de los estudios, dado que las características demográficas, la gravedad de la enfermedad y la mortalidad fueron similares a las de los pacientes incluidos. Se excluyó un porcentaje elevado de los pacientes que fueron sometidos a estudios de detección para ser incluidos en este estudio. La razón más común para esta exclusión fue el haber sido tratados previamente con corticosteroides sistémicos. Otros estudios han informado tasas de exclusión entre el 75% y el 89% y entre el 23% y el 50% de los pacientes sometidos a estudios de detección que previamente habían recibido corticosteroides sistémicos, comprobando que existe mucha similitud con los resultados del presente estudio. Sin embargo, los autores sostienen que su estudio es el único que recolectó información de los pacientes excluidos y mostró que tales pacientes no se diferencian de los del grupo estudiado. Los corticosteroides son inhibidores inflamatorios muy potentes. “En nuestro trabajo,” dicen, “la declinación de los niveles de proteína C reactiva fue más rápida en los pacientes tratados con corticosteroides.”

Este hallazgo también estuvo presente en los trabajos aleatorizados controlados que evaluaron la eficacia del tratamiento corticosteroide en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad. Los cambios en la respuesta inmune pueden favorecer la reducción de la duración de la VM en los pacientes asignados al grupo corticosteroide.

La dosis óptima de corticosteroides y la duración del tratamiento para pacientes con exacerbación de la EPOC que requieren hospitalización sigue siendo desconocida. La mayoría de los estudios clínicos reportan beneficios de los corticosteroides administrados durante 10 a 14 días y hay pruebas de que los cursos que superan las 2 semanas no ofrecen mayores ventajas. Las dosis variaron desde 30 mg de prednisolona por día hasta 125 mg de metilpredinosona cada 6 horas.

Los autores dicen que han demostrado que el curso escalonado de 10 días, con dosis elevadas durante los primeros 4 días, reduce la duración de la VM, aunque es posible que una dosis menor pueda obtener efectos similares. En este estudio, el tratamiento corticosteroide no se asoció con mayor riesgo de sangrado gastrointestinal, sobreperinfección, trastornos psiquiátricos o, debilidad neuromuscular adquirida.

Hallazgos similares fueron informados por una revisión sistemática reciente sobre los beneficios y los riesgos del uso de corticosteroides en pacientes con sepsis grave y shock séptico y, por un estudio aleatorizado sobre el uso de corticosteroides en pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo persistente. Por el contrario, la hiperglucemia es una complicación conocida del tratamiento corticosteroide y fue la complicación más importante identificada por los autores. Sin embargo, la disparidad en el control glucémico no tuvo consecuencias clínicas desfavorables en la mortalidad o la anormalidad neuromuscular. 

Una limitación del estudio es que el tamaño de la muestra fue demasiado pequeño para detectar riegos poco comunes asociados con la corticoterapia, como la neuropatía causante de debilidad, la cual podría contrarrestar la reducción de la duración de la VM observada en este estudio clínico. Entre otras limitaciones, se menciona que el estudio tardó en finalizar 5 años debido a la baja tasa de enrolamiento de pacientes, principalmente debido a la menor cantidad de admisiones en UTI de pacientes con exacerbaciones de EPOC y a la elevada tasa de exclusiones. Los autores no creen que esta limitación influya en los hallazgos del estudio.

También es posible que durante el período del estudio se hayan producido cambios importantes en el tratamiento de esos pacientes. Los autores opinan que el único cambio sustancial podría haber sido el mayor uso de la VM no invasiva. Este trabajo incluyó un número elevado de pacientes tratados con VM no invasiva y demostró que el tratamiento con corticosteroides es beneficioso en esos pacientes. Los investigadores arribaron a la conclusión que el tratamiento corticosteroide sistémico de pacientes con exacerbaciones de EPOC con requerimiento de VM se asocia con un aumento clínicamente significativo del éxito de la VM no invasiva y una reducción escasa pero relevante de la duración de la VM.
 
Dres. Inmaculada Alía; Miguel A. de la Cal, Andrés Esteban, Ana Abella,Ricard Ferrer, Francisco J. Molina, Antoni Torres y Col
Arch Intern Med. 2011;171(21):1939-1946

 

El tratamiento del accidente cerebrovascular en la encrucijada

El activador de plasminógeno tisular intravenoso (t-PA IV) es el único tratamiento aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) que fue eficaz en múltiples estudios clínicos aleatorizados para el ACV isquémico agudo.

Las decisiones clínicas se basan sobre la combinación de datos científicos, experiencia, formación y otras influencias, como la posibilidad de reembolso del sistema de salud, el atractivo de las nuevas tecnologías y las tendencias actuales. El tratamiento del accidente cerebrovascular (ACV) isquémico agudo ha llegado a un momento crítico, ya que hay poca evidencia científica sobre su eficacia clínica, en especial la del tratamiento endovascular. Al mismo tiempo hay obstáculos para efectuar estudios clínicos que proporcionen estos datos esenciales.

El activador de plasminógeno tisular intravenoso (t-PA IV) es el único tratamiento aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) que fue eficaz en múltiples estudios clínicos aleatorizados para el ACV isquémico agudo.

La eficacia del t-PA IV depende del tiempo; si el tratamiento se efectúa pasadas las 4,5 horas del comienzo del ACV no produce mejoría. Al disminuir la discapacidad a largo plazo, el t-PA IV es también más costo eficaz que cualquier otro tratamiento para el ACV isquémico agudo.

El desarrollo del tratamiento endovascular para el ACV agudo fue paralelo a las pruebas clínicas para el t-PA IV desde 1980 hasta la década de 1990. Inicialmente, el tratamiento consistía en la administración intravascular de medicamentos fibrinolíticos en el lugar de la oclusión vascular y a menudo más allá de la ventana de tiempo de 3 horas aprobada por la FDA para el t-PA IV. El estudio PROACT II es el único estudio aleatorizado en el que se demostró que un fibrinolítico intraarterial (prourocinasa) era más eficaz y mejoraba la recanalización en relación con el tratamiento de control (heparina) en una ventana de 0-6 horas.

Durante los últimos 10 años la tecnología endovascular que elimina los trombos intraarteriales en pacientes con ACV se ha expandido considerablemente. La FDA autorizó dispositivos, el Merci Concentric Retriever (2004) y el sistema de aspiración Penumbra (2007), para eliminar los trombos dentro de las 8 horas del comienzo del ACV. La autorización de la FDA se basó sobre estudios no aleatorizados, de grupo único, comparando el tratamiento con dispositivos con el grupo histórico de PROACT II. En estos estudios de grupo único, las tasas de recanalización fueron mayores que las comunicadas en estudios de t-PA IV, las tasas de hemorragia intracerebral sintomática fueron similares, pero las tasas de buenos resultados funcionales a los 3 meses fueron peores que las tasas en los estudios de t-PA IV. Estos resultados peores se explicaron en parte por la mayor gravedad del ACV y el comienzo más tardío del tratamiento. Por ello, la FDA no aprobó estos dispositivos como tratamientos clínicamente eficaces para el ACV, pero autorizó su empleo para eliminar los trombos en el ACV agudo.

Aunque se comprobó que ningún dispositivo es eficaz para el ACV isquémico, gran parte de los profesionales que tratan el ACV en los EE. UU. Se resisten a incorporar pacientes a los estudios aleatorizados intervencionistas en marcha. Aparentemente consideran que el tratamiento endovascular con dispositivos que eliminan el coágulo proporciona mejores resultados que el t-PA IV, o cuando se efectúa en períodos más tardíos, que el tratamiento estándar. Su fundamento principal puede ser el aspecto radiográficamente convincente de una recanalización más rápida con los dispositivos que con el t-PA IV. Quizás consideren a la recanalización como un criterio indirecto y esencialmente equivalente, de eficacia clínica. Sin embargo, hay muchos ejemplos de tratamientos que se consideraron exitosos sobre la base de una determinación indirecta, pero posteriormente fracasaron cuando se las juzgó por su eficacia clínica.

Los criterios de valoración indirectos que fracasaron en estudios de enfermedad cerebrovascular son la derivación extracraneal-intracraneal para la prevención del ACV en pacientes con oclusión sintomática de la carótida, el factor recombinante VIIa para enlentecer y detener la hemorragia en pacientes con hemorragia intracerebral y el stent intracraneal para la prevención del ACV en pacientes con gran estenosis de las arterias intracraneales. En cada uno de estos estudios, el dispositivo o la medicación lograron su propósito (restablecer el flujo sanguíneo a las zonas del cerebro con alteraciones de la perfusión, disminuir la hemorragia o reabrir una estenosis grave), pero su eficacia clínica no se demostró en estudios de fase 3.

El estudio COSS, sobre cirugía de la oclusión carotídea, se incorpora al listado de estudios sobre ACV en los que un resultado exitoso, determinado por un biomarcador importante de la perfusión cerebral -la mejoría de la tasa de extracción de oxígeno tras el procedimiento de derivación (bypass)- no se reflejó en una mejoría clínica a los 2 años. Las suposiciones previas al estudio sobre la tasa postoperatoria de ACV a los 30 días y la tasa de ACV a los 2 años en el grupo quirúrgico fueron bastante precisas, pero la tasa de ACV a los 2 años en el grupo médico fue mucho menor que lo esperado. Esto posiblemente refleja las mejoras en la prevención médica del ACV durante el período del estudio.

Los autores señalan que el estudio COSS reafirma el riesgo de emplear los grupos históricos como control, aunque sean los estudiados más cuidadosamente, para inferir la eficacia terapéutica y la necesidad de efectuar estudios aleatorizados controlados para demostrar el beneficio clínico.

Un tema constante de los estudios del tratamiento endovascular es que los resultados clínicos tras la revascularización dependen mucho del tiempo desde el comienzo del ACV hasta la revascularización, como sucede con el t-PA IV.

Los estudios de grupo único IMS I y II, sobre el tratamiento intervencionista del ACV, el estudio Penumbra y el estudio francés RECANALISE demostraron una fuerte relación entre el tiempo hasta la revascularización y el buen resultado funcional a los 3 meses. En el IMS I y II, los resultados fueron similares cuando la revascularización se efectuó pasadas las 6 horas y cuando no se efectuó revascularización. Series retrospectivas también sugieren resultados peores en pacientes que recibieron tratamiento endovascular con anestesia general, dato que exige más investigación. Así, la recanalización es un criterio de valoración indirecto excelente en las primeras horas después del comienzo del ACV, pero no lo es cuando hay intervalos más largos y no capta todo el efecto del procedimiento endovascular.

La t-PA IV para el ACV agudo es un ejemplo del poder del reembolso para cambiar las prácticas clínicas. A pesar de la fuerte evidencia clínica, el t-PA IV para el ACV agudo sólo se empleó para el 1%-2% de los ACV isquémicos desde que la FDA lo aprobó en 1996 hasta 2005. Después que el CMS (Centros de servicios de Medicare y Medicaid, EE. UU.) instituyó en 2005 un grupo de diagnóstico hospitalario específico para pacientes con ACV tratados con t-PA IV, el empleo de t-PA IV en los hospitales de los EE: UU., incluidos en la base de datos Premier aumentó del 2,4% de ACV isquémicos en 2005 al 4,5% en 2009. Asimismo, el aumento del reembolso para procedimientos endovasculares se asoció con el empleo creciente de dispositivos para el ACV agudo, a pesar de la falta de eficacia clínica. El reembolso para procedimientos y dispositivos sin evidencia clínica de su eficacia aumenta mucho su empleo, así como el costo de la atención sanitaria en los EE. UU. También afecta la incorporación a estudios aleatorizados en los que se pueda estudiar la eficacia clínica. Por ejemplo, el reclutamiento para estudios aleatorizados de tratamiento endovascular para el ACV isquémico vs el tratamiento estándar (t-PA IV), como el IMS III y el MR Rescue ha sido lento en los EE. UU., porque esos mismos dispositivos se reembolsan como parte de la práctica clínica.

Debe haber equilibrio entre la ciencia y el reembolso para el tratamiento del ACV. Los médicos que tratan a pacientes con ACV deben reconocer que no hay evidencia de eficacia clínica del tratamiento endovascular e incorporar a los pacientes a estudios aleatorizados. El proceso de revisión de la FDA y el CMS debe ser concertado y necesita mayores estándares de evidencia para su eficacia clínica antes de la autorización o de la aprobación de dispositivos para el ACV y el consiguiente reembolso. Se debe reembolsar de acuerdo a la evidencia de eficacia clínica superior o equivalente y se debe tener en cuenta el costo-eficacia para tratamientos clínicamente equivalentes. Por ejemplo, si el t-PA IV es clínicamente equivalente al tratamiento endovascular, será necesario sopesar los costos notablemente mayores para un beneficio clínico similar. Si los resultados son mejores con los dispositivos, se debe instituir rápidamente el reembolso apropiado, aún para las intervenciones endovasculares más caras, a fin de que los pacientes con ACV reciban la mejor atención.
 

Dres. Broderick JP, Meyers PM.
JAMA 2011;306, November 9 No. 18


Riesgo de carcinoma de células renales post-histerectomía

La histerectomía por indicaciones benignas se asoció significativamente con el carcinoma de células renales, principalmente en mujeres histerectomizadas a una edad temprana.

En Estados Unidos, el carcinomade células renales (CCR) integra la mayor parte de los 30.000 casos nuevos anuales de adenocarcinoma del parénquima renal. Aunque en la última década la mortalidad por cáncer de riñón en varios países europeos ha disminuido, la incidencia general se ha mantenido estable. El CCR es el octavo cáncer más común en las mujeres de Estados Unidos. Se conocen varios factores de riesgo ambientales para el CCR que están bien documentados pero no sucede lo mismo con su relación con factores reproductivos. La histerectomía por indicaciones benignas se asocia a un riesgo mayor de CCR. Sin embargo, la evidencia deriva sobre todo de series hospitalarias o estudios retrospectivos y falta el control de los aspectos temporales de la relación; por lo tanto, los autores sostienen que la asociación que se ha propuesto entre las dos entidades es discutible. En Estados Unidos se realizan más de 600.000 histerectomías por año, lo que la convierte en uno de los procedimientos quirúrgicos más comunes. En otras palabras, en Estados Unidos, 1 de cada 3 mujeres es histerectomizada por enfermedades no cancerosas, lo que representa una causa prevenible de CCR. Por lo tanto, dicen, es importante entender el papel de la histerectomía en la carcinogénesis de las células renales, a partir de las cuales la enfermedad metastásica está presente en el 20% al 30% de los pacientes en el momento del diagnóstico y de 657.288 mujeres que no habían sido sometidas a histerectomía. Estos datos (de denuncia obligatoria) fueron obtenido

Objetivo
Evaluar los efectos de la histerectomía en la incidencia y el riesgo de CCR.

Métodos
Se realizó un estudio de cohorte de base poblacional con datos de 184.945 mujeres que habían sido sometidas a histerectomía os de los registros nacionales suecos de atención de salud y supervisados por la Swedish Board of Health and Welfare, establecida en 1964) entre el 1 de enero de 1973 y el 31 de diciembre de 2003. La evaluación del riesgo de CCR debido a histerectomía se hizo utilizando modelos de riesgo de regresión proporcional de Cox regresión con la relación de riesgo y 95% intervalos de confianza (IC).

Resultados
En las mujeres con histerectomía, la tasa de incidencia bruta de CCR fue de 17,4 casos por 100.000 personas/años y en las mujeres sin histerectomía fue de 13,1 casos por 100.000 personas/años. Luego de un ajuste general, la relación de riesgo fue de 1,50 para el CCR en las mujeres con histerectomía comparadas con las mujeres sin histerectomía. Se halló que el riesgo de CCR fue dependiente de la edad. A los 10 años de la cirugía, el riesgo más elevado se halló en las mujeres sometidas a histerectomía a los 44 años o menos (HR, 2,36). El riesgo global de CCR después de la histerectomía fue consistentemente mayor y de magnitud similar en los períodos de tiempo: HR, 1,50 de 0 a 10 años; 1,49 de 11 a 20 años y, 1,51 a más de 20 años después de la cirugía.

Comentarios
Los resultados de este estudio de cohorte de base poblacional sugieren que las mujeres con histerectomía por indicaciones benignas están en mayor riesgo a corto y largo plazo de CCR, comparadas con las mujeres con útero intacto. En vista de la cantidad de histerectomías realizadas en Estados Unidos y otros países industrializados por indicaciones benignas, la existencia de un riesgo de CCR > 50% después de la histerectomía puede vaticinar consecuencias importantes en la salud pública. El CCR suele diagnosticarse en una fase avanzada, mientras que una tercera parte de las pacientes con enfermedad localizada sufrirá una recurrencia. Esto puede ser de particular importancia en las mujeres que han sido sometidas a la histerectomía a los 44 años o menos, quienes son las que tienen el mayor riesgo de CCR.

Los autores manifiestan no entender por completo el mecanismo biológico por el cual la histerectomía por indicaciones benignas afecta el riesgo de cáncer del parénquima renal y conjeturan que puede ser el resultado de la producción de curvaturas iatrogénicas o estrechamiento de la uretra distal, secundarios a los cambios en la anatomía pélvica después de la histerectomía. Hasta 6 meses después de la histerectomía se han hallado signos radiológicos de hidronefrosis persistente, sin que haya habido un daño reconocido en los uréteres durante la cirugía; la prevalencia de hidronefrosis persistente después de la histerectomía radical se estima en un 15%. Por lo tanto, dicen los autores, la obstrucción de la unión pieloureteral y la hidronefrosis subclínica persistente después de la histerectomía pueden estar involucradas en la proliferación de células renales y la transición del parénquima renal al cáncer.

El riesgo de CCR debido a la histerectomía varía según la edad en el momento de la inscripción en la cohorte (es decir, la histerectomía o la fecha correspondiente de los controles). La asociación más estrecha entre la histerectomía y el CCR posterior se observó en las mujeres de < 44 años en el momento de la histerectomía. En este grupo de edad, la condición médica más frecuente que requiere un procedimiento quirúrgico es la extirpación de un leiomioma. Se ha demostrado que las mutaciones del gen que codifica la enzima fumarato hidratasa del ciclo tricarboxílico predisponen a los leiomiomas cutáneos benignos y los leiomiomas uterinos, como así al CCR en los afectados por la leiomiomatosis  hereditaria. Por lo tanto, los autores afirman haber probado la teoría de que las mujeres sometidas a histerectomía por un leiomioma de útero tendrían un riesgo especial de CCR posterior.

Para los autores, la asociación observada entre el CCR y la histerectomía sería una consecuencia de la condición médica subyacente previa a la histerectomía y no de la operación por sí misma. Sin embargo, no han hallado ninguna asociación positiva entre el diagnóstico preoperatorio de leiomioma y el CCR (o cualquier otro cáncer de las vías urinarias). Ellos sostienen que no se puede descartar por completo el papel de los factores hormonales en la asociación, pero dos grandes estudios de cohorte no hallaron una asociación clara entre los factores hormonales tales como la terapia hormonal, los anticonceptivos orales uso y el estado menopáusico, con el riesgo de CCR. Los mecanismos subyacentes a la estrecha asociación entre la histerectomía y el CCR, en particular en las mujeres jóvenes, siguen siendo difíciles de establecer, y la necesidad de más investigación se puso de relieve por un estudio realizado en 2009 que muestra que las mujeres más jóvenes también tienen mayor riesgo de CCR bilateral.

La clasificación del CCR en el Registro Sueco del Cáncer está confirmada por la evaluación histopatológica, la cual distingue varios tipos de cáncer del parénquima y la pelvis renal, los que en la práctica minimiza sesgo de clasificación errónea. No se encontró ningún exceso de riesgo de cáncer en el epitelio de transición de la pelvis renal o los uréteres relacionado con la histerectomía. Sin embargo, hubo una disminución significativa (aunque débil) de la asociación entre la histerectomía y el cáncer de vejiga durante las primeras 2 décadas después de la cirugía. El sesgo de detección puede haber contribuido a un aumento de la incidencia de cáncer a corto plazo en relación con el procedimiento quirúrgico, pero los autores descartan que esto tenga influencias décadas después de la cirugía. Los autores afirman que una característica única del presente estudio es  que permite distinguir no solo entre diferentes tipos de cáncer del tracto urinario, sino también entre los efectos relacionados con los diferentes tipos de histerectomía. En comparación con la histerectomía abdominal total, la histerectomía vaginal se asocia con un efecto protector contra el CCR y el cáncer de vejiga, lo que atribuyen a la asociación del riesgo dependiente de la edad en el presente estudio, ya que las mujeres más jóvenes tuvieron más probabilidad de someterse a un procedimiento abdominal, mientras que las mujeres mayores se seleccionan más para la vía quirúrgica vaginal. La técnica de la histerectomía subtotal menos invasiva, en la cual la disección de la vejiga es escasa, no se transmite un efecto protector frente al CCR o el cáncer de vejiga. Por lo tanto, parece poco probable, dicen, que el daño intraoperatorio de la vejiga, manifiesto o desapercibido, represente un papel en la formación del cáncer de la vejiga o del parénquima.

Durante el período de observación del estudio se incluyó a más de 1.300 casos de CCR, acumulándose casi 10 millones de personas-años en situación de riesgo. “Los datos de alta calidad y una clasificación uniforme de la exposición y los resultados dan mayor fuerza a nuestros hallazgos,” dicen lo autores. El sesgo de selección se evitó mediante el uso de registros de base poblacional con una pérdida de inscripción insignificante. Los autores destacan que no pudieron ajustar el análisis con el respecto al tabaquismo y la obesidad, ya que esta información no se recoge en cualquiera de los registros. Sin embargo, la presencia de obesidad tiende a subestimar el riesgo de CCR atribuido a la histerectomía, porque las mujeres obesas tienen menos probabilidades de someterse a cirugía ginecológica electiva. Aunque el tabaquismo es un factor de riesgo para el cáncer de vejiga y del CCR, no ha sido convincentemente vinculado a las indicaciones ginecológicas benignas que más llevan a la histerectomía, como el leiomioma, mientras que las mujeres que se sometieron a histerectomía en estudios de cohorte anteriores no eran más propensas a ser fumadores que las mujeres que se no se sometieron al procedimiento. No se halló un riesgo mayor de cáncer de pulmón en las mujeres con histerectomía, lo que también apoya la idea de que el tabaquismo no constituye un factor de error en la asociación entre la histerectomía y CCR.

No hubo aumento en el riesgo de CCR en las mujeres nulíparas vs. multíparas, independientemente del estado de histerectomía. Por otra parte, los autores no pudieron confirmar que entre las mujeres que han tenido hijos, el riesgo de CCR esté positivamente asociado con el número de partos, como ya ha sido sugerido. Dado que la información sobre la historia obstétrica solo estaba disponible desde 1973 en adelante, la evaluación de la asociación entre el parto y el CCR se hizo en una subpoblación de mujeres nacidas en 1952 o después. (Es decir, que tenían 51 años o menos al finalizar el período de actuación). Esto plantea una limitación en la interpretación de la influencia a largo plazo del parto sobre el CCR en las mujeres mayores.

En resumen, los resultados apoyan la hipótesis de que la histerectomía por indicaciones benignas aumenta el riesgo de carcinoma de células renales en el corto y largo plazo. Por otra parte, las histerectomías realizadas a menor edad se asociaron a un aumento desproporcionado del riesgo de carcinoma de células renales. Dada la tendencia actual en cirugía ginecológica, por la cual se ofrece a las mujeres la histerectomía a edades más tempranas, esto tiene consecuencias importantes y puede influir en la ocurrencia futura de carcinoma de células renales. Se requieren esfuerzos adicionales para identificar a los grupos de mujeres con riesgo elevado de carcinoma de células renales en el período posterior a la histerectomía.

Dres. Daniel Altman; Li Yin, Anna Johansson, Cecilia Lundholm, Henrik Grönberg
Arch Intern Med. 2010;170(22):2011-2016




 

Psoriasis e indice de masa corporal

Estudios recientes sugieren que el incremento de medidas de adiposidad (BMI, circunferencia de cintura y cadera, cambio de peso, relación cintura-cadera) son factores de riesgo fuertes para el desarrollo de psoriasis en mujeres.

La psoriasis en una enfermedad cutánea crónica mediada inmunológicamente que afecta aproximadamente el 1-3% de la población adulta.  La etiología permanece en parte desconocida, pero tanto los factores genéticos como ambientales están implicados en el inicio y curso de la enfermedad.  Se han reconocido varios factores de riesgo asociados con la aparición, progresión y severidad de la enfermedad: cigarrillo, dieta, depresión, traumas físicos repetidos, y eventos de estrés.

Recientemente, existe una fuerte asociación entre el incremento de adiposidad, obesidad y psoriasis.  El índice de masa corporal (BMI) es un índice simple usado comúnmente para clasificar sobrepeso, obesidad y bajo peso en adultos. Se define como el peso en kg dividido la altura en metros al cuadrado (kg/m2), es independiente de la edad y el mismo para ambos sexos.  Mientras existe controversia si la obesidad es consecuencia de la psoriasis, un factor de riesgo para el inicio de la psoriasis, o ambos, varios estudios sugieren relaciones significativas entre BMI y psoriasis.  Naldi y col en un estudio caso-control, encontró que la prevalencia de la psoriasis era dos veces más alta en pacientes con obesidad comparado con el peso normal.

Estudios recientes sugieren que el incremento de medidas de adiposidad (BMI, circunferencia de cintura y cadera, cambio de peso, relación cintura-cadera) son factores de riesgo fuertes para el desarrollo de psoriasis en mujeres.  Además la obesidad es más prevalente en pacientes con psoriasis severa que en pacientes con psoriasis leve.

Estos datos sugieren que podría haber similitudes genéticas entre psoriasis y obesidad.  Se han identificado varios fenotipos relacionados con la obesidad y variantes genéticas asociadas.

Adiposidad e inflamación.
El estado inflamatorio de bajo grado, crónico asociado con obesidad podría explicar el incremento del riesgo de psoriasis entre los individuos obesos.  El tejido adiposo es un tejido endócrino activo, liberador de citoquinas pro-inflamatorias.  La sobreproducción de citoquinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), interleuquina (IL)-1, IL6, IL8 en tejido adiposo es una característica importante de la obesidad y puede dar cuenta de la patogénesis de psoriasis y puede contribuir a la extensión de las lesiones de psoriasis en pacientes obesos.

También las adipoquinas, que controlan la ingesta de comida, peso corporal y almacenamiento de grasa han demostrado desencadenar efectos inmunoregulatorios, como la promoción de proliferación de células T.  Los niveles séricos de la adipoquina resistina, se correlaciona con la severidad de la enfermedad.  La hiperleptinemia en pacientes con psoriasis se asocia con un riesgo incrementado de desarrollo de síndrome metabólico, un hallazgo que se correlaciona con la inflamación crónica en psoriasis con alteraciones metabólicas.

El tejido adiposo puede funcionar no sólo como un órgano endócrino sino como un componente del sistema inmune.  Los adipositos expresan receptores toll que están involucrados en la respuesta inmune innata, éstas células pueden directamente reaccionar ante patógenos extraños vía liberación de citoquinas inflamatorias, como los macrófagos.

La obesidad por sí misma puede ocasionar incremento de fricción y trauma en la línea de la cintura, áreas intertriginosas y empeorar la psoriasis por el fenómeno de Koebner.

Aspectos clínicos:
La psoriasis ha sido asociada con desórdenes sistémicos relacionados con la obesidad, incluyendo diabetes tipo 2, hipertensión, enfermedad isquémica cardíaca e hiperlipidemias.  Estos factores son parte del síndrome metabólico, asociado a enfermedad cardiovascular y aterosclerosis, que es considerado un estado pro-inflamatorio que puede exacerbar la psoriasis.

La obesidad, especialmente la obesidad abdominal, es un componente mayor del síndrome metabólico.  No sólo el BMI alto puede asociarse con mayor incidencia de psoriasis y actividad incrementada, y prevalencia de síndromes relacionados con la obesidad, sino que también puede influir en el enfoque terapéutico de la enfermedad y de la respuesta clínica al tratamiento sistémico.

Por ejemplo, la esteatohepatitis no alcohólica se ha asociado con obesidad y psoriasis.  El hígado graso predispone a algunos pacientes a cirrosis inducida por metotrexato.  La ciclosporina y el acitretin están asociados al desarrollo de hiperlipidemias, haciendo difícil de prescribir éstas drogas en pacientes con predisposición a dislipidemia.

Algunos pacientes obesos tienen complicaciones con los tratamientos por apneas del sueño, aumentando la preocupación sobre el uso de inhibidores del factor de necrosis tumoral y el posible compromiso de la función pulmonar con desarrollo secundario de falla cardiaca congestiva.  El sobrepeso y pacientes obesos son más difíciles de tratar en base al mecanismo farmacocinético de las drogas para psoriasis.  Se ha sugerido que el tejido adiposo puede alterar el volumen de distribución de las drogas, y como consecuencia limitar la eficacia de la droga.  Varios biológicos para psoriasis se administran con dosis fijas y probablemente son dosis inadecuadas para pacientes obesos.  Probablemente se necesite una dosis ajustada para éstos pacientes.

Las drogas biológicas existentes usadas para el tratamiento de psoriasis moderada a severa son inhibidores competitivos del TNF-alfa.  El TNF-alfa, un mediador de la caquexia, está involucrado en la homeostasis del peso corporal.  Se ha observado un incremento en el peso corporal y BMI en pacientes con psoriasis en placa crónica que recibieron 6 meses de terapia con anti-TNF-alfa, etanercept o infliximab.

Por lo que es necesario la identificación y prevención del incremento de peso corporal y un mayor control del síndrome metabólico y comorbilidades asociadas en pacientes con psoriasis.

Debe estudiarse a los pacientes con psoriasis por los aspectos dermatológicos y metabólicos.  Los scores para evaluación de la severidad de la psoriasis son: el índice de severidad de psoriasis PASI, área de superficie corporal (BSA) y determinación global del médico (PGA).

El BMI se calcula como el peso en Kg dividido la altura en metros al cuadrado.  Los pacientes se dividen en 4 categorías, bajo peso (BMI menor de 18.5), normal (18.5 a 24.9), sobrepeso (25 a 30) y obeso (mayor de 30).  La medida de la circunferencia de cintura puede representar una ayuda al BMI porque se correlaciona con la grasa abdominal que incrementa el riesgo cardiovascular.

Los autores han estudiado las características metabólicas de los pacientes con psoriasis, específicamente analizaron la presencia de obesidad y su influencia en la severidad de la enfermedad y en la elección y eficacia de los diferentes tratamientos, con especial atención en las terapias biológicas.

El BMI se utilizó como un indicador diagnóstico de sobrepeso y obesidad.  La severidad de la psoriasis se determinaba acorde al PASI y al BSA.  Las indicaciones del tratamiento con biológicos era PASI mayor a 12, BSA más de 10 y resistencia o intolerancia a metotrexato, ciclosporina, acitretin o fototerapia.

Los autores encontraron que los pacientes afectados de psoriasis en placas moderada a severa tienen un peso corporal mayor que el reportado en la población general.  El sobrepeso y la obesidad fueron las principales comorbilidades asociadas a psoriasis en placas.  El peso de los pacientes estaba incrementado en los que recibían terapia anti-TNF-alfa, específicamente etanercept.  Se observó un leve incremento en los pacientes tratados con infliximab luego de 6 meses de terapia.

Los datos de éste estudio confirman que existe una compleja relación entre BMI, psoriasis y tratamiento para psoriasis.  El análisis del peso corporal al enrolar a los pacientes y en el monitoreo durante la terapia provee información útil para la eficacia y seguridad de los tratamientos, y guiará la elección del mejor tratamiento para cada paciente no sólo dependiendo del tipo y grado de psoriasis sino también de las condiciones generales de salud.

El enfoque de los dermatólogos experimentados tomarán en cuenta todos los aspectos clínicos del paciente incluyendo el análisis del BMI para la elección de la mejor terapia.  La disminución de peso puede ser parte del tratamiento general de la psoriasis, especialmente en pacientes con obesidad.

Es importante un minucioso entendimiento del impacto de adiposidad en psoriasis desde una perspectiva de salud pública como así también para un manejo comprensivo de la condición.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?.
Recientemente, existe una fuerte asociación entre el incremento de adiposidad, obesidad y psoriasis.  El índice de masa corporal (BMI) es un simple índice que se utiliza comúnmente para clasificar sobrepeso, bajo peso y obesidad.  La psoriasis se ha asociado con obesidad sistémica y desórdenes relacionados incluyendo diabetes tipo 2, hipertensión, enfermedad isquémica, e hiperlipidemias, como parte del síndrome metabólico.  No sólo la obesidad puede asociarse con mayor incidencia de psoriasis y actividad y prevalencia de síndromes asociados a obesidad, sino también influir en el enfoque terapéutico de la enfermedad y la respuesta clínica al tratamiento sistémico.  El enfoque de un dermatólogo experimentado debe tomar en cuenta todos los aspectos de las condiciones clínicas del paciente incluyendo el análisis de BMI para la elección de la mejor terapia.

Dres. Jana Hercogová, Frederica Ricceri, Lara Tripo, Torello Lotti y Francesca Prignano
Dermatologic Therapy, Vol. 23, 2010, 152–154