Tabaquismo materno y enterocolitis necrotizante

La enterocolitis necrotizante es la emergencia gastrointestinal más común en recién nacidos y está a punto de convertirse en la principal causa de muerte en esta población


La búsqueda de factores de riesgo para el desarrollo de  enterocolitis necrotizante (ECN) se centró en gran medida en eventos posteriores al parto como la infección, la hipotermia, y la hipoxia. Se ha determinado que la ECN se produce casi de manera uniforme en niños prematuros, pero otros factores tales como la alimentación con fórmula, la infección con ciertos agentes patógenos bacterianos, la asistencia respiratoria prolongada y la exposición a glucocorticoides prenatales se han asociado de forma variable con su desarrollo.

Aunque varios estudios prospectivos bien diseñados no determinaron definitivamente que lactantes prematuros desarrollarán ECN, pocos evaluaron el papel de los eventos prenatales en el desarrollo de la ECN en el niño. Los autores del presente estudio sugirieron la hipótesis de que las variables maternas son el principal factor que afecta el desarrollo fetal y que éstas se correlacionan con el desarrollo futuro de ECN. Los autores pensaron específicamente que los factores de riesgo maternos como el tabaquismo, la edad, la hipertensión, el índice de masa corporal (IMC) alto y la diabetes gestacional podrían predisponer a los niños a desarrollar ECN. También plantearon evaluar la idea de que la injuria placentaria por corioamnionitis o  insuficiencia uteroplacentaria puede estar presente en los lactantes que desarrollarán ECN. Los autores correlacionaron variables maternas prenatales y datos posnatales en recién nacidos con y sin ECN utilizando un diseño retrospectivo, de casos-controles, para evaluar el papel potencial de los factores maternos en el desarrollo de ECN.


Métodos
Después de obtener la aprobación del Comité de Revisión Institucional, se utilizó una base de datos preexistente que recolectó de forma prospectiva la información de todos los niños hospitalizados en la UCIN en una única institución de 2004 a 2009. Los pacientes se identificaron como casos (ECN) si fueron clasificados en la base de datos como con ECN y si la revisión posterior de su historia clínica confirmaba los signos clínicos o radiográficos de ECN (es decir, sangre en materia fecal, distensión abdominal, trombocitopenia, neumatosis intestinal, aire en el sistema venoso portal, neumoperitoneo). Se seleccionaron dos pacientes control de la base de datos por cada caso y se agruparon por fecha de nacimiento (< 6 meses de diferencia), edad gestacional estimada (< 1 semana de diferencia) y peso de nacimiento (< 100g de diferencia). Se obtuvieron y revisaron los registros maternos para cada caso y control, con especial atención en los factores de riesgo conocidos y sospechados para el desarrollo posterior de ECN (es decir, tabaquismo, edad, hipertensión, IMC, y diabetes gestacional).

Un patólogo ciego a la información examinó muestras de placenta de un grupo seleccionado de pacientes con ECN y de un grupo de controles. Se prestó especial atención a las irregularidades en el desarrollo vascular, corioamnionitis, e insuficiencia uteroplacentaria. La corioamnionitis fue considerada "grave" si incluía funisitis (neutrófilos en el cordón) o material purulento. La insuficiencia útero-placentaria se definió como severa si tenía múltiples infartos, hematomas retroplacentarios en más del 10% de la superficie, o aterosis.

Se realizaron análisis estadísticos univariados mediante la prueba t no pareada para las variables continuas y análisis X2 para las variables categóricas. Una P < 0,05 fue considerada significativa a priori. Los resultados del análisis univariado fueron confirmados con un modelo lineal multivariado general.


Resultados
Se identificaron 73 niños con ECN, y se seleccionaron 146 controles después de controlar por fecha de nacimiento, edad gestacional estimada y peso al nacer. Se revisaron los registros maternos para todos los casos y controles.

Es de destacar que el tabaquismo materno fue el único factor de riesgo asociado significativamente con el desarrollo futuro de ECN (P=0,02). Otros factores de riesgo comúnmente mencionados, tales como la alimentación con fórmula, transfusiones, bajas puntuaciones de Apgar, diabetes gestacional e hipertensión materna, no tuvieron diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos. Se realizó la evaluación de muestras de  placenta de un selecto grupo de pacientes casos con ECN (n=48) y de pacientes controles (n=46). No hubo diferencias en la presencia de corioamnionitis patológica o insuficiencia útero-placentaria en las muestras, independientemente de la gravedad, entre los grupos con ECN y control.


Discusión
Este estudio es el primero que definitivamente determina la asociación entre el tabaquismo materno y el desarrollo futuro de ECN. Por el diseño de este estudio, se controlaron varios factores previamente asociados con el desarrollo de ECN, tales como el peso al nacer y la edad gestacional. Además, los autores seleccionaron controles basados en la "época" aproximada de nacimiento, ya que si ocurrían cambios significativos en la atención clínica con el tiempo, estos cambios deberían ser intrascendentes.

Este estudio representa una primera evaluación de los factores de riesgo de ECN en el que las causas maternas son los principales factores determinantes de los resultados. Se utilizó un diseño de estudio caso-control para maximizar la probabilidad de que los factores maternos sean las únicas variables diferentes en los pacientes y por lo tanto deberían ser los factores determinantes por los cuales los niños llegan a desarrollar ECN.

Además, otros factores como la menor edad materna (< 20 años de edad, P=0,08) y la alimentación con fórmula (P=0,07) se acercaron a la significación estadística. Los autores limitaron la población de estudio a los niños de una única UCIN para facilitar la adquisición de registros exactos, pero ambos factores podrían haber sido estadísticamente significativos si se hubiera analizado una mayor población. 

Los fallos potenciales de este estudio son que, aunque la información en la base de datos se recolectó de forma prospectiva, se requirió una revisión retrospectiva para identificar los casos y los controles. Los autores intentaron validar los diagnósticos de ECN y garantizar que los casos efectivamente tuvieran ECN por la evaluación de sus registros médicos y por los síntomas clínicos y signos objetivos de ECN, pero la determinación retrospectiva de esta información se vio ciertamente limitada por los datos disponibles. Otra falla potencial es que no se evaluó si las madres utilizaban un programa de reemplazo de nicotina durante el embarazo.

Las características y las condiciones patológicas de la placenta son un área de interés en neonatología. La corioamnionitis se ha estudiado como una correlación potencial para el desarrollo de ECN. Un estudio reciente en 2009 examinó placentas y pacientes que tenían corioamnionitis clínicamente evidente ya sea limitada a la placenta o extendida al feto durante el parto. Este estudio encontró evidencia de que la corioamnionitis en el feto incrementó la tasa de ECN del 2% al 8%. Es de destacar, que la corioamnionitis pareció aumentar el riesgo de ECN sólo cuando se invadieron los tejidos fetales. Los autores no evaluaron específicamente esta situación en la revisión del material placentario.

Hubo un gran interés en los patrones de flujo vascular de la placenta y el posible desarrollo de ECN o retraso del crecimiento. Un estudio de 404 niños con importante retraso de crecimiento no halló ningún valor predictivo significativo de los estudios Doppler de la función placentaria prenatales para ECN.

Los efectos de la nicotina y del tabaco en el desarrollo de la placenta fueron durante mucho tiempo de interés clínico. En 1985, Luck y colaboradores describieron el transporte de la nicotina y de uno de sus metabolitos activos, la cotina, a través de la placenta. Ellos encontraron que el feto humano está expuesto a mayores niveles de nicotina que la madre, determinando los niveles de nicotina del líquido amniótico y los niveles séricos de la madre y expresándolos como un radio. Describieron el aumento del nivel como un radio de 1,54 (líquido amniótico/niveles séricos venosos maternos) entre las 16 y las 24 semanas de gestación, lo que significó que el líquido amniótico tenía una concentración de nicotina 1 ½ veces el nivel sérico de la madre. La razón por la que esto es importante es que el feto humano carece de queratinización durante el segundo trimestre; por lo tanto, la nicotina puede ser fácilmente absorbida del líquido amniótico al feto; de hecho, la nicotina se absorbe fácilmente por la piel humana adulta. Este estudio mostró que en general la nicotina se concentra en el líquido amniótico exponiendo al feto a un nivel más alto de nicotina que el nivel de la madre.

Más recientemente, la nicotina ha sido sometida a investigación adicional debido a la amplia disponibilidad de reemplazos de la nicotina que se supone son una mejor alternativa que el consumo de cigarrillos. Con este cambio en las recomendaciones clínicas, estudios recientes en animales sobre la exposición prenatal a la nicotina demostraron la programación fetal al stress oxidativo vascular en los hijos adultos de estas madres expuestas a la nicotina. La nicotina en si misma demostró tener efectos significativos sobre el desarrollo placentario. 

La exposición a la nicotina perjudica la etapa inicial de la vascularización placentaria, la invasión de los vasos sanguíneos maternos en los citotrofoblastos. Un estudio prospectivo que analizó el flujo doppler de los vasos uterinos durante el embarazo encontró que el tabaquismo se asociaba con formas de onda anormales. Más tarde, las mujeres con formas de onda anormales tuvieron niños con peso al nacer significativamente más bajo, incluso después de controlar por edad gestacional.

Durante el desarrollo normal del feto, la actividad de la enzima óxido nítrico sintetasa placentaria es más alta durante el primer trimestre. El óxido nítrico endotelial provoca vasodilatación y por lo tanto aumenta el flujo sanguíneo; tales acciones son obviamente importantes para la placenta de un feto en desarrollo. Sin embargo, la enzima disminuye de una manera dosis-dependiente en las placentas de mujeres fumadoras. También se encontraron niveles bajos en las placentas de las mujeres con preeclamsia y otros embarazos con limitación del crecimiento. Por lo tanto, también puede hacerse una relación entre los bajos niveles de óxido nítrico y los pequeños vasos sanguíneos placentarios que transportan nutrientes al feto. La exposición al tabaco se asoció con menor edad gestacional y peso al nacer, y una menor longitud en múltiples estudios. Todos los estudios antes mencionados relacionan el hábito de fumar y la nicotina con un desarrollo vascular anormal, pero pocos estudios realmente muestran una relación causal que describa el mecanismo de esta asociación. Esta podría ser un área para futura investigación en la que el foco esté puesto en los mecanismos que subyacen al fumar, a la nicotina misma, y al desarrollo vascular en el recién nacido.


Conclusiones
Aunque el cuidado del niño con ECN es proporcionado principalmente por los neonatólogos y los cirujanos pediátricos, los resultados del presente estudio son relevantes para un público mucho más amplio. Los médicos en la práctica ambulatoria tienen un papel importante en la identificación de los niños con riesgo potencial y en proveer servicios de prevención primaria y temprana de esta devastadora enfermedad. Los obstetras y los ginecólogos suelen proporcionar asesoramiento y programas para dejar de fumar a sus pacientes embarazadas, y estas técnicas pueden tener éxito. Sin embargo, no todas las mujeres buscan atención prenatal en el momento oportuno después de descubrir su embarazo. Un nuevo enfoque en la prevención de esta enfermedad puede comenzar con el pediatra general.

La mayoría de las mujeres entran en contacto con algún pediatra en algún momento durante su embarazo. O bien están tratando de encontrar un médico para su futuro hijo, o están visitando a su pediatra con uno de sus otros niños mientras están embarazadas. Estas interacciones entre el pediatra y la futura madre puede ser un punto crítico en la intervención para la mujer fumadora. El rol del pediatra es ser un defensor de su paciente. Esto puede lograrse preguntando a la madre acerca del uso de tabaco; aconsejarla acerca de los efectos negativos que el fumar puede tener sobre el bebé en desarrollo, incluyendo la posibilidad del desarrollo futuro de ECN; y suministrando recursos para ayudarla a dejar de fumar. 

Obviamente, además de mejorar la prevención y las estrategias de tratamiento, es necesaria más investigación para lograr dilucidar los factores de riesgo y la patogénesis de la ECN. Con el presente estudio que relaciona el tabaquismo materno con el desarrollo de ECN, y el conocimiento que se tiene de los efectos del tabaco y la nicotina en la vascularización placentaria, en el futuro valdría la pena evaluar el desarrollo de los vasos sanguíneos en el tracto gastrointestinal de los niños afectados.  El deseo de los autores es que este estudio inste  a un asesoramiento más importante y a la implementación de programas más agresivos para dejar de fumar en mujeres embarazadas y en el período prenatal, ya que el delicado desarrollo vascular de la placenta y el feto ocurre en las primeras semanas de gestación.


Comentario: Aunque son reconocidos los efectos negativos del tabaquismo materno durante el embarazo y el período postnatal, este es el primer estudio que relaciona el mismo con el desarrollo de ECN. Conocer estos nuevos factores de riesgo de ECN permitirían desarrollar estrategias de prevención primaria en salud, más costoefectivas y con mayor alcance a largo plazo.





Dres. Cynthia D. Downard, Stephanie N. Grant, Alexandra C. Maki, Mary C. Krupski, Paul J. Matheson, Robert W. Bendon, Mary E. Fallat and R. Neal Garrison







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