Uso racional de antibióticos



Introducción
Una preocupación importante de los programas de administración de antibióticos es la selección del tratamiento antibiótico empírico para la sepsis en el paciente hospitalizado. Aunque la definición de la sepsis continúa evolucionando, los programas de administración de antibiticos necesitan optimizar el tratamiento a la vez que minimizan la resistencia.

El tratamiento de elección para el shock séptico actualmente recomendado es la administración de antibióticos de amplio espectro empíricos, preferentemente dentro de la primera hora del reconocimiento del shock séptico.
En el paciente séptico es difícil hacer una correcta selección del antibiótico para atacar el patógeno más probable relacionado con el sitio de la infección, y minimizar la resistencia.

Obtener el máximo de efectividad de los antibióticos depende de consideraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. La resistencia potencial a los antibióticos, que es una característica antibiótica inherente, es independiente de la clase del antibiótico.

Dentro de cada clase de antibióticos hay agentes de bajo y alto potencial de resistencia. Las consideraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas optimizan la efectividad, ya que la selección de un antibiótico de bajo potencial de resistencia minimiza el potencial de resistencia.

En los hospitales donde es común que microorganismos bacilares gramnegativos endémicos sean resistentes a los antibióticos, las opciones de antibióticos son limitadas, siendo muy importante elegir cuidadosamente el régimen antimicrobiano inicial para el paciente séptico.
Los mecanismos de acción e inactivación/resistencia no explican por qué los antibióticos en una clase tienen un potencial de resistencia elevado o bajo. Incluso con un volumen de uso elevado o un uso prolongado, los antibióticos con un bajo potencial de resistencia tienen poca o ninguna resistencia, por ejemplo, la ceftriaxona.
Entre las cefalosporinas de tercera generación, solo la ceftazidima, un antibiótico con un potencial de resistencia elevado, ha sido asociada con resistencia de Pseudomonas aeruginosa, incluso con un uso modesto.
Por el contrario, otras cefalosporinas de tercera generación tienen bajo potencial de resistencia y un potencial de resistencia mínimo, incluso con un elevado volumen de uso durante largos períodos de tiempo. Junto al potencial de resistencia antibiótica inherente, la misma dosificación de antibióticos está relacionada, en parte, con la aparición de resistencia.

Resistencia antibiótica
> Pruebas de sensibilidad in vitro frente a la eficacia in vivo
La resistencia a los antibióticos es un concepto complejo. No hay acuerdo internacional sobre los puntos de corte estándar que definen cuáles son los patógenos resistentes y los sensibles a agentes específicos. Las pruebas de sensibilidad se basan en las concentraciones séricas alcanzables mediante el uso de las dosis habituales de los antibióticos recomendados.
Las pruebas de sensibilidad se utilizan para los organismos en crecimiento y, por esta razón, estas pruebas no se realizan para los organismos de crecimiento rápido. La sensibilidad de aislados cultivados de sitios no sanguíneos requiere interpretación y extrapolación.
La prueba de sensibilidad in vitro supone que el antibiótico se usa en la dosis habitual para tratar una infección del torrente sanguíneo, y que las condiciones locales en el sitio real de la infección son similares a las de la sangre.
El paciente séptico puede estar acidótico, pero las pruebas de sensibilidad de laboratorio se realizan a un pH de 7,4. La composición química de los medios de sensibilidad también afecta los resultados. Con algunos organismos, las pruebas de sensibilidad in vitro no predicen la eficacia clínica in vivo.
  • En el contexto clínico, la acidosis local, la perfusión deficiente, la hipoxia local y los trastornos celulares en la cavidad de un absceso pueden reducir notablemente la actividad de algunos antibióticos, por ejemplo, los aminoglucósidos.
     
  • Debido a la difícil penetración en los tejidos diana, el médico debe extrapolar las concentraciones séricas alcanzables a las concentraciones tisulares diana probables.
     
  • Sin tal extrapolación, ante un informe de que el organismo es sensible, los clínicos incautos pueden concluir que el aislado es sensble al antibiótico en cualquier lugar del cuerpo, independientemente de los factores locales y las concentraciones que el antibiótico alcanza localmente.

En general, si un organismo es reportado como sensible, usualmente los es, dependiendo del organismo y de las concentraciones séricas que se alcanzan clínicamente.
Sin embargo, hay sitios de infección importantes que no son de la sangre y que son difíciles de penetrar, requiriendo una estimación farmacocinética de las concentraciones del antibiótico en el tejido diana/sitio de la infección.
La mayoría de las veces, el antibiograma informa sensible o resistente, pero para algunos casos, por ejemplo, la penicilina y Streptococcus Pneumoniae, se informan 3 puntos de corte diferentes: sensible, intermedio y resistente. Estos puntos de corte también difieren para S. pneumoniae aislado del líquido cefalorraquídeo y el aislado de otros sitios diferentes.
La cefepima también tiene 3 puntos de corte para P. aeruginosa. En tales casos, la pregunta es si la susceptibilidad intermedia se considera como sensible o resistente. En general, si la concentración sérica alcanzable con la dosificación normal o alta excede la concentración inhibitoria mínima (CIM) del organismo intermedio o aun moderadamente resistente (en el sitio de la infección), entonces los aislados deben ser considerados como sensibles y no como resistentes.
Este punto es importante, porque muchos médicos consideran los resultados de la susceptibilidad como absolutos y no toman en cuenta las diferencias en las concentraciones de antibióticos en ausencia o presencia de inflamación/infección en diferentes sitios del cuerpo, por ejemplo, líquido cefalorraquídeo, hueso, próstata u orina.

Tipos de resistencia clínicamente pertinentes
> Resistencia natural o inherente
La resistencia puede ser clasificada por el mecanismo o tipo de resistencia, pero no explica las diferencias importantes en el potencial de resistencia de las diferentes clases de antibióticos. La resistencia a los antibióticos puede ser considerada como intrínseca o adquirida y también puede ser clasificada dentro de una clase o como resistencia cruzada entr
La resistencia antibiótica inherente es la resistencia natural de ciertos organismos, por ejemplo, los enterococos son intrínsecamente resistentes a las cefalosporinas, la P. aeruginosa demuestra una resistencia inherente a la nafacilina, y así otros.

> Resistencia adquirida
La resistencia de nivel alto/absoluta no se puede superar aumentando la dosis de antibióticos
Lo opuesto a la resistencia natural es la resistencia adquirida, que se refiere a los organismos que antes eran sensibles a varios antibióticos pero se han vuelto resistentes. La resistencia adquirida puede ser absoluta o relativa, de nivel alto o bajo.
La resistencia de nivel alto/absoluta no se puede superar aumentando la dosis de antibióticos, es decir, la resistencia es independiente de las concentraciones séricas. Ante un elevado nivel de resistencia se debe seleccionar un antibiótico alternativo que sea efectivo contra el organismo.
Del mismo modo, la resistencia de alto nivel adquirida, por ejemplo, la infección por P. aeruginosa con resistencia de alto nivel adquirida que ha sido tratada con un MIC >4000 mg/ml debe tratarse con otra clase de antibiótico al cual el organismo sea sensible.
La resistencia adquirida brinda al clínico la oportunidad de aplicar los principios de farmacocinética para tratar las infecciones en diferentes sitios corporales. Estas estimaciones están basadas en principios farmacocinéticos perol os datos son limitados o no están disponibles para lograr un tratamiento individualizado.

> Resistencia de clase
La resistencia también puede considerarse dentro de una clase de antibióticos. Por ejemplo, P. aeruginosa resistente a la ciprofloxacina también puede ser resistente a la levofloxacina. Esta es una realidad clínica comúnmente reconocida, pero hay excepciones importantes, como los aminoglucósidos.
Por ejemplo, no es infrecuente que P. aeruginosa sea resistente a la gentamicina y la tobramicina, pero sensible a la amikacina. La gentamicina y la tobramicina tienen 6 loci en su estructura que las hace sensibles a las enzimas que inactivan a los aminoglucósidos, mediadoras de la resistencia clínica.
Al contrario, la amikacina tiene uno solo  de esos loci. Por esta razón, la amikacina es el aminoglucósido que tiene más posibilidad de actuar contra P. aeruginosa resistente a la gentamicina y la tobramicina.

> Resistencia cruzada
Al contrario, la resistencia cruzada se refiere a la resistencia a los antibióticos de diferentes clases. Por razones que no son del todo claras, un antibiótico puede inducir resistencia en otra clase de antibiótico, con ≥1 organismos que se manifiestan por un aumento de las CIM, es decir, la “CIM con arrastre”.
Estos problemas a menudo están relacionados con mutantes de permeabilidad o con la presencia de bombas inespecíficas de eflujo que expulsan múltiples clases de antibióticos fuera de la célula.
Por ejemplo, el uso de ciprofloxacina para P. aeruginosa puede inducir CIM con arrastre, que afecta a otros fármacos antipseudomonas dentro de la misma clase, por ejemplo, la levofloxacina, así como a otras clases de antibióticos, (imipenem ceftazidima).
Lo mismo vale para otros antibióticos antipseudomonas de alto potencial de resistencia. Si el imipenem es el principal carbapenem del hospital, entonces la CIM con arrastre puede observarse con otros carbapenems, como el meropenem y el doripenem, así como en otras clases de antibióticos antipseudomonas, como ciprofloxacina, levofloxacina, gentamicina y ceftazidima.
Por esta razón, si una institución tiene un problema de resistencia con un organismo en particular, como P. aeruginosa, una única sustitución en el formulario, de un antibiótico de elevado potencial de resistencia por otro de bajo potencial de resistencia no resolverá el problema.
Para un mejor control de un problema de resistencia de P. aeruginosa, todos los antibióticos antipseudomonas del formulario deben ser de la variedad de bajo potencial de resistencia.

> Potencial de resistencia
Los antibióticos pueden ser clasificados en los que tienen un alto potencial de resistencia o un bajo potencial de resistencia. Históricamente, un antibiótico conbajo potencial de resistencia puede definirse como el que tiene poca propensión al desarrollo de resistencia, independientemente del volumen y duración de su uso, por ejemplo, doxiciclina, minociclina, amikacina o cefepima.
En contraste, es probable que los antibióticos de alto potencial de resistenciase asocien con problemas de resistencia, incluso con un volumen limitado de uso. No se sabe por qué, dentro de cada clases de antibióticos, hay algunos con alto potencial de resistencia. Y otros con bajo potencial de resistencia. Algunos miembros de cada clase de antibióticos no han causado resistencia, mientras que otros sí.

La cefalosporina de tercera generación ceftriaxona es un ejemplo de un antibiótico con bajo potencial de resistencia que, incluso después de décadas de ser usada en gran volumen, muestra muy poca resistencia clínicamente significativa u. Otra cefalosporina de tercera generación, ceftazidima, es el único antibiótico con alto potencial de resistencia que se asocia con P. aeruginosaresistente.
Entre las fluoroquinolonas, la ciprofloxacina es la quinolona con alto potencial de resistencia, mientras que la levofloxacina y la moxifloxacina son antibióticos con bajo potencial de resistencia.
El mensaje para los médicos es claro: para cualquier infección, la forma de prevenir la resistencia es usar preferentemente los antibióticos con bajo potencial de resistencia.
Casi siempre, dentro la misma clase de antibióticos hay otras alternativas que proporcionan una actividad similar o mejor contra el patógeno que los antibióticos con alto potencial de resistencia.
Aunque las consideraciones farmacodinámicas pueden minimizar el potencial de resistencia de los antibióticos con alto potencial de resistencia, el mejor enfoque es preferir los antibióticos con bajo potencial de resistencia.
Puede desarrollarse resistencia si el contexto clínico es incorrecto, por ejemplo, al tratar un absceso incluso con un antibiótico de bajo potencial de resistencia, ya que dentro del absceso, las concentraciones que se logran son bajas y pueden predisponer a la resistencia.
Los patógenos que son activos en forma intermitente, que viven en un biofilm cubriendo la superficie de un cuerpo extraño, crean un ambiente ideal para la aparición de resistencia. En situaciones donde hay un flujo sanguíneo deteriorado o problemas de mala penetración tisular, puede ocurrir resistencia con cualquier antibiótico, pero ciertamente es más frecuente con los antibióticos con alto potencial de resistencia.
Un esfuerzo adicional para limitar la resistencia es aplicar el tratamiento durante el menor lapso posible que la infección permita. Los cursos más largos no son más eficaces y pueden predisponer a la resistencia.

Potencial de resistencia inherente de antibióticos seleccionados
MRSA, S. aureus meticilina-resistente; MSSA, S. aureus meticilina sensible ;TMP-SMX, trimetoprima-sulfametoxazol. Datos de Cunha BA. Effective antibiotic-resistance control strategies. Lancet. 2001;357(9265):1307–8; and Cunha BA, editor. Antibiotic essentials. 12th edition. Sudbury (MA): Jones & Bartlett Learning; 2013.

> Dosificación de antibióticos para optimizar la eficacia y minimizar la resistencia
Se deben considerar los aspectos farmacodinámicos del medicamento, lo que está relacionado con su concentración y distribución en el suero y los fluidos corporales, en función del tiempo. Las concentraciones séricas están relacionadas con las concentraciones séricas máximas, la vida media en el suero, los hallazgos proteicos y la función renal y hepática.
Las características de penetración tisular de los antibióticos están determinadas por parámetros farmacocinéticos, como la concentración sérica pico, la unión a las proteínas y el volumen de distribución. La mejoría clínica debe volver a evaluarse en el día 3. Si hay mejoría clínica, la terapia se completa con el mismo medicamento que se estaba utilizando.
En el tratamiento de la infección, la farmacodinamia está referida a la destrucción bacteriana provocada por los antibióticos y se describe ya sea demostrando la destrucción dependiente de la concentración, la destrucción dependiente del tiempo o, la combinación de ambas.
La cinética de la destrucción bacteriana dependiente de la concentración se refiere a que la destrucción bacteriana aumenta cuando las concentraciones de antibióticos superan la CIM, y se expresa como la concentración de antibiótico (Cmax) en el suero, en relación con una determinada CIM.
Los antibióticos que muestran concentraciones dependientes de la concentración, como los aminoglucósidos, la daptomicina y el metronidazol, suelen mostrar un efecto pos antibiótico, lo que indica que el rebrote del patógeno se retrasa varias horas después de haber desaparecido los niveles adecuados de antibióticos en la sangre.
Los antibióticos que muestran una cinética de destrucción dependencia del tiempo son aquellos en los que un aumento de los niveles séricos no provoca un aumento de la muerte bacteriana sino hasta haber superado 4 a 5 veces la CIM del organismo, y se expresa como la concentración del fármaco dependiente del tiempo que permanece por encima de la CIM durante el período de dosificación (T>CIM), como muestran los antibióticos ß-lactámicos, carbapenems o macrólidos.
Otros antibióticos (por ej., fluoroquinolonas) expresan una cinética de destrucción mejor que se describe por el parámetro farmacodinámico conocido como área bajo la curva del tiempo de concentración durante un período de 24 horas, es decir, el área bajo la curva, AUC0-24:CIM.
Es interesante que algunos antibióticos muestran ambas cinéticas de destrucción, la dependiente del tiempo y la dependiente de la concentración, por ejemplo, la doxiciclina y la vancomicina.
La cinética de la destrucción dependiente del tiempo describe la farmacodinamia de la vancomicina en presencia de cocos grampositivos, con una CIM <1 mg/ml; sin embargo, con una CIM >1 mg/ml, la vancomicina muestra una cinética de destrucción dependiente de la concentración. Incluso entre los antibióticos que demuestran una función de destrucción dependiente del tiempo no hay ningún inconveniente en usar dosis elevadas de tratamiento antimicrobiano.
En general, los antibióticos bacteriostáticos muestran una cinética de destrucción dependiente del tiempo, mientras que los antibióticos bactericidas muestran una cinética de destrucción dependiente de la concentración, pero algunos antibióticos exhiben ambos tipos de cinética destructiva.

La doxiciclina, por ejemplo, que muestra una cinética de destrucción dependiente del tiempo, cuando se usa en concentraciones elevadas es bactericida contra algunos patógenos, y por lo tanto presenta una cinética de destrucción dependiente de la concentración.
Las penicilinas, monobactams y carbapenems muestran cinéticas de destrucción dependientes del tiempo, pero son bactericidas.
Quinolonas
Las quinolonas muestran principalmente una cinética de destrucción dependiente de la concentración, pero también muestran algunas características cinéticas de la destrucción dependiente del tiempo.
Se ha demostrado que la relación AUC0-24:CIM se correlacionan con los resultados clínicos, es decir, una proporción AUC0-24:CIM >125 suele considerarse predictiva de eficacia en las infecciones gramnegativas. Sin embargo, una proporción AUC0-24:CIM más elevada, >250, puede ser óptima y reducir la resistencia.
Teniendo en cuenta estos factores, se debe optimizar la dosis de quinolona, con el fin de utilizar la dosis más elevada posible, evitando la toxicidad, lo que optimiza no solo la relación Cmax:CIM sino también la relación AUC0-24:CIM, pues puede minimizar el potencial de emergencia de mutantes resistentes.
Las descripciones farmacodinámicas de la vancomicina difieren según la CIM de los estafilococos. Con CIM >1, la vancomicina muestra una cinética de destrucción dependiente de la concentración, mientras que con una CIM <1, su cinética de destrucción es dependiente del tiempo.
Por otra parte, el uso de vancomicina puede aumentar el espesor de la pared celular del estafilocócica, lo que disminuye la permeabilidad de la vancomicina en el organismo, así como la de otros antibióticos. Esta resistencia mediada por la permeabilidad se manifiesta ya sea por un aumento de las CIM de la vancomicina, como las de otros organismos grampositivos.
Los pacientes con osteomielitis pueden tratarse durante meses sin efectos adversos y con resultados óptimos, con dosis elevadas de vancomicina. Debido a que las formulaciones de vancomicina actuales son esencialmente no nefrotóxicas, se prefiere usar dosis elevadas de vancomicina.
La administración de vancomicina en dosis elevadas, por e., 60 mg/kg (intravenosa [IV]) c/24 horas o, 2 g (IV) c/12 horas, es una estrategia razonable en los adultos con función renal normal, porque puede optimizar la eficacia y minimizar la resistencia. Al igual que con otros antibióticos, las dosis bajas de vancomicina se han asociado al desarrollo de resistencia.

> ß-lactámicos
Las ß-lactámicos muestran una cinética de destrucción dependiente del tiempo; la muerte bacteriana óptima ocurre cuando las concentraciones de antibióticos son aproximadamente 5 veces la CIM del organismo.
Por encima de 5 veces la CIM del organismo no hay muerte bacteriana adicional. Mientras las concentraciones séricas permanecen por encima de la CMI, la inhibición de los organismos sensibles se logra durante más del 75% del intervalo de dosificación.
Los ß-lactámicos son bactericidas y, aunque tienen un efecto pos antibiótico mínimo sobre las bacterias grampositivas, ese efecto no se aprecia sobre los organismos gramnegativos.
Debido a que los ß- lactámicos tienen una cinética de destrucción dependiente del tiempo, algunos investigadores han recomendado una dosificación más frecuente o una infusión continua, con el fin de mantener una concentración efectiva durante toda la dosificación.
En la mayoría de los hospitales, la estrategia preferida es aumentar la duración de la dosis o acortar el intervalo de dosificación. Una dosis más elevada también resulta en concentraciones séricas más elevadas durante la mayor parte del período de dosificación.
Por lo tanto, una dosis elevada y una duración de dosificación prolongada (2–3 horas) es una forma óptima de administrar los antibióticos ß-lactámicos, particularmente en el entorno de cuidados intensivos, para maximizar la efectividad y minimizar el potencial de resistencia.
En cuanto a la penetración tisular, son preferibles los niveles séricos más elevados, con antibióticos cuya cinética depende del tiempo, por ejemplo, los ß-lactámicos. Las dosis más elevadas significan mayor nivel en el tejido, porque la penetración tisular es un porcentaje de la concentración sérica máxima; con los antibióticos dependientes del tiempo y de la concentración, cuanto mayor es la concentración sérica, más elevados son los niveles en los tejidos diana.

> Carbapenems
Los carbapenems se parecen estructuralmente a los ß-lactámicos y tienen características farmacodinámicas similares a otros ß-lactámicos, pero difieren en su potencial alérgico. Las concentraciones séricas de carbapenem deben superar 5 veces la CIM y mantenerse durante al menos el 40% del intervalo de dosificación, en contraste con las penicilinas (~60%) y las cefalosporinas (~75%).
El potencial de resistencia de los carbapenems parece que no solo está relacionado con los parámetros farmacodinámicos, sino también con el potencial de resistencia inherente del antibiótico; por ejemplo, el imipenem tiene un elevado potencial de resistencia mientras que el meropenem y el doripenem tienen un potencial de resistencia bajo. Con estos antibióticos, la mejor estrategia también parece ser utilizarlos en dosis elevadas con el fin de optimizar la efectividad, y no solo en tener en cuenta los parámetros farmacodinámicos.

> Daptomicina
La daptomicina, que es bactericida contra los organismos grampositivos, muestra una cinética de destrucción dependiente de la concentración, y tiene un efecto pos antibiótico prolongado (>6 horas). Al igual que con otros antibióticos, la daptomicina muestra características farmacodinámicas duales, es decir, Cmax/CIM y AUC0-24:CIM.
Los regímenes de dosificación recomendados para la daptomicina están relacionados con el sitio de la infección, es decir, 4 mg/kg (IV) c/24 horas para las infecciones cutáneas y tejidos blandos o, 6 mg/kg (IV) c/24 horas para las bacteriemias. Para los organismos relativamente resistentes, se han utilizado exitosamente dosis elevadas de daptomicina, 10 a 12 mg/kg (IV) c/24 horas.
Al igual que con otros antibióticos, las dosis bajas predisponen a la resistencia. La daptomicina es casi la mitad de activa contra los estreptococos del grupo D que contra los estafilococos. No es de extrañar que la dosis habitual pueda dar lugar tanto a enterococos resistentes como sensibles a la vancomicina.

> Linezolida
La linezolida muestra una cinética de destrucción dependiente del tiempo y es bacteriostática contra los estafilococos y enterococos, pero es bactericida contra los estreptococos no pertenecientes al grupo D. Se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la endocarditis bacteriana aguda, para la cual, teóricamente se prefieren los antibióticos bactericidas.
En el caso de la endocarditis bacteriana aguda por Staphylococcus aureus, el resultado es comparable al de la terapia con antibióticos antiestafilocócicos bactericidas. El tratamiento prolongado con linezolida ha demostrado estar asociado con resistencia, como ha sucedido con la daptomicina.

> Tigeciclina
Debido a que la tigeciclina es un derivado de la tetraciclina, se considera que muestra una cinética de destrucción dependiente del tiempo, pero su régimen de dosificación óptimo aún no se ha determinado. Para lograr concentraciones séricas terapéuticas, este antibiótico requiere una dosis de carga, pues posee un elevado volumen de distribución (8 l/kg).
Debido a que generalmente se tolera bien, puede ser que para los organismos gramnegativos relativamente resistentes, se necesite una dosis de carga mayor a la habitual (100 mg), por ejemplo, 200 a 400 mg. La dosis de mantenimiento de la tigeciclina que se recomienda es 50 mg (IV) c/12 horas.
Debido a que su vida media es tan larga (42 horas), no tiene sentido administrarla c/12 horas. Desde el punto de vista farmacocinético, después de la carga inicial, la dosis de mantenimiento (mitad de la dosis de carga) debe ser administrada c/24 horas y no en dosis divididas.
La preocupación por los posibles fracasos terapéuticos de la tigeciclina que aparece en la literatura se refiere al tratamiento de organismos resistentes a la tigeciclina de forma innata, por ejemplo, P. aeruginosa, o a la subdosificación.

Resumen
Los principales conceptos expresados hasta aquí son:
  • Usar antibióticos en altas dosis, de bajo potencial de resistencia y de la duración más corta posible que consiga resultados clínicos.
     
  •  Eliminar la infección. La primera dosis de antibiótico es crítica y se debe tener cuidado de alcanzar un nivel adecuado en la sangre y los tejidos, que inhiba al microorganismo infectante y limite el potencial de resistencia.
     
  • Usar medidas complementarias cuando sea necesario, es decir, drenaje de abscesos, desobstrucción o eliminación de dispositivos infectados.
     
  • Usar la dosis más eleva de un antibiótico sin toxicidad, con el cual la resistencia sea relativamente probable.
     
  • Evitar la tentación de iniciar el tratamiento para aislamientos cultivados de sitios colonizados. Los organismos colonizadores son más difíciles de erradicar que los de las infecciones, y el tratamiento de la colonización suele ser prolongado. Esta es una fuente común de desarrollo in vivo de resistencia a los antibióticos por organismos ya relativamente resistentes.
  • La terapia con antibióticos no debe usarse para tratar la fiebre y la leucocitosis inexplicables o que resultan de cuadros seudoinfecciosos.
     
  • La terapia innecesaria es costosa y puede dar lugar a efectos secundarios potenciales del fármaco, C. difficile o aumento de la antimicrobianos a los resistencia.
     
  • Al seleccionar un antibiótico empírico para el paciente con sepsis, los médicos deben considerar el espectro (apropiado para el sitio de la infección), grado de actividad contra el patógeno hallado en el sitio (habiendo demostrado efectividad clínica), y el potencial de resistencia.
     
  •  Cuando sea posible, seleccionar un antibiótico de bajo potencial de resistencia, con el espectro correcto y un elevado grado de actividad frente al patógeno.
     
  •  Hacer todo lo posible para optimizar la dosificación, luego de considerar la relación farmacocinética/farmacodinamia (usar la dosis más elevada, no tóxica, bien tolerada y durante el lapso más corta que erradique la infección
articulo original Cheston B. Cunha, MD*, Steven M. Opal.  Med Clin N Am 102 (2018) 831–843

Primeras guías de práctica clínica latinoamericanas para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico: Grupo Latino Americano de Estudio del Lupus (GLADEL)–Pan-American League of Associations of Rheumatology (PANLAR)



El lupus eritematoso sistémico (LES) representa un reto importante en términos de diagnóstico y tratamiento. Los pacientes con LES en Latinoamérica afrontan problemas específicos que deben tenerse en cuenta para desarrollar las guías terapéuticas. La finalidad de este trabajo fue desarrollar unas guías de práctica clínica en este contexto.

Para ello, dos equipos independientes (reumatólogos y metodólogos) se vieron en una reunión inicial en la ciudad de Panamá en Abril de 2016; en ella se identificaron una serie de cuestiones para los problemas clínicos más frecuentes en los pacientes latinoamericanos con LES. A partir de la mejor evidencia disponible se trató de dar respuesta a estas cuestiones aplicando el sistema GRADE, y en una segunda reunión se discutieron hasta llegar a 9 secciones principales más el abordaje terapéutico general.

Se examinaron las mejores opciones farmacológicas para las manifestaciones musculoesqueléticas, mucocutáneas, renales, cardíacas, pulmonares, neuropsiquiátricas y hematológicas, así como para el síndrome antifosfolipídico. Además, se revisó el papel de las principales opciones terapéuticas (corticoides, antipalúdicos, inmunosupresores, intercambio de plasma, belimumab, rituximab, abatacept, aspirina en dosis baja y anticoagulantes).

En todos los casos, se tuvo en cuenta la relación beneficio/perjuicio, la calidad de la evidencia, los valores y preferencias, la viabilidad, la aceptabilidad y aspectos de equidad para la elaboración de recomendaciones, con especial atención a temas étnicos y socioeconómicos.

Pons-Estel BA, Bonfa E, Soriano ER, et al; on behalf of the Grupo Latino Americano de Estudio del Lupus (GLADEL) and Pan-American League of Associations of Rheumatology (PANLAR).
Ann Rheum Dis. 2018 Nov; 77(11): 1549-1557.

Navidad y vacaciones como desencadenantes de infarto de miocardio


Resumen
Objetivos Estudiar los aspectos del ritmo circadiano, las fiestas nacionales y los principales eventos deportivos como desencadenantes del infarto de miocardio.
Diseñar un estudio observacional retrospectivo utilizando el registro nacional de unidades de cuidados coronarios, SWEDEHEART.
Participantes 283 014 casos de infarto de miocardio informados a SWEDEHEART entre 1998 y 2013. La fecha de inicio de los síntomas se documentó para todos los casos, y el tiempo hasta el minuto más cercano fue del 88%.
Intervenciones Se identificaron infartos de miocardio con síntomas en Navidad / Año Nuevo, Semana Santa y vacaciones de verano. Del mismo modo, se identificaron los infartos de miocardio que ocurrieron durante una Copa Mundial de la FIFA, el Campeonato de Europa de la UEFA y los Juegos Olímpicos de invierno y verano.
Las dos semanas antes y después de las vacaciones se establecieron como un período de control, y para los eventos deportivos, el período de control se estableció en el mismo período de un año antes y después del torneo.
Los análisis circadianos y circasemanales se realizaron el domingo y las 24:00 como el día y la hora de referencia con los que se compararon todos los demás días y horas. Las tasas de incidencia se calcularon utilizando un modelo de regresión de recuento.
Principales medidas de resultados Recuento diario de infarto de miocardio.
Resultados
  • Las vacaciones de Navidad y de verano se asociaron con un mayor riesgo de infarto de miocardio (índice de incidencia 1.15, intervalo de confianza del 95% 1.12 a 1.19, P <0.001 y 1.12, 1.07 a 1.18, P <0.001, respectivamente).
     
  • El mayor riesgo asociado se observó en Nochebuena (1.37, 1.29 a 1.46, P <0.001). No se observó mayor riesgo durante las vacaciones de Semana Santa o eventos deportivos.
     
  • Se observó una variación de circasemanal y circadiana en el riesgo de infarto de miocardio, con mayor riesgo durante las mañanas y los lunes.
     
  • Los resultados fueron más pronunciados en pacientes mayores de 75 años y en aquellos con diabetes y antecedentes de enfermedad coronaria.
Conclusiones
En este estudio nacional real que abarca 16 años de ingresos hospitalarios por infarto de miocardio con inicio de síntomas documentados al minuto más cercano, las vacaciones navideñas y de verano se asociaron con un mayor riesgo de infarto de miocardio, especialmente en pacientes mayores y enfermos, lo que sugiere un papel de Desencadenantes externos en individuos vulnerables.

Introducción
La cardiopatía isquémica está disminuyendo en los países de ingresos altos, pero sigue siendo la causa más común de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.1 El entendimiento actual es que la enfermedad es multifactorial y predispone a factores de riesgo modificables y no modificables123.
Sin embargo, los estudios también han demostrado que factores externospueden participar en el inicio del infarto de miocardio provocando la ruptura de las placas inestables. Además, Muller et al. presentaron la variación circadianaen la incidencia de infarto de miocardio, alcanzando un máximo a las 9 am, y Goldberg et al. y Rocco et al. amplió aún más esta investigación ajustando el tiempo de vigilia, demostrando que el riesgo de infarto de miocardio aumenta durante las primeras 1-4 horas después de despertar.4567
Los factores de riesgo a corto plazo incluyen, entre otros: estrés emocional, actividad física intensa, exposición al clima frío y contaminación del aire.
Los factores externos, tales como terremotos, huracanes y guerras, así como eventos deportivos y volatilidad del mercado de valores, han repetidamente se asoció con un mayor riesgo de infarto de miocardio.1617181920
Además, los estudios han mostrado un pico de mortalidad cardíaca en el mundo occidental el día de Navidad y Año Nuevo, y durante las vacaciones islámicas en países donde se celebran ampliamente.21222324



  • Se cree que Sir Winston Churchill que experimentó un infarto de miocardio mientras visitaba la Casa Blanca durante la Navidad de 1941.25

Sin embargo, la mayoría de los estudios han utilizado variables sustitutas, como la mortalidad por infarto de miocardio, registros de ambulancias, certificados de defunción y datos administrativos, incluidos los códigos de Clasificación Internacional de Enfermedades como indicadores de infarto de miocardio, y como tal puede introducir sesgo a través de la clasificación e incertidumbres en el momento del inicio de los síntomas.
Por lo tanto, hay una falta de datos más granulares con el momento exacto del inicio de los síntomas, así como la gravedad y el tipo de infarto de miocardio en un entorno nacional.
Nuestra hipótesis es que los factores de riesgo a corto plazo pueden estar asociados con un mayor riesgo de infarto de miocardio.
Además, planteamos la hipótesis de que el riesgo potencial puede diferir para los subtipos de electrocardiograma (ECG) de infarto de miocardio: infarto de miocardio con elevación del ST (STEMI) y MI sin elevación del ST (NSTEMI).
Por lo tanto, nuestro objetivo fue estudiar los días festivos nacionales, los eventos deportivos más importantes y los aspectos del ritmo circadiano como factores desencadenantes de los infartos de miocardio positivos con ECG y biomarcadores con datos de alta calidad sobre el inicio de los síntomas documentados al minuto más cercano, en un entorno nacional amplio.

Métodos
Población de estudio
Utilizamos el posible sistema nacional sueco a nivel nacional para mejorar y desarrollar la atención basada en la evidencia en enfermedades cardíacas evaluadas según las terapias recomendadas (SWEDEHEART) para identificar casos de infarto de miocardio en Suecia entre 1998 y 2013. 
En resumen, todos los pacientes con síntomas de un síndrome coronario agudo ingresados en una unidad de atención coronaria u otro centro especializado en Suecia están inscritos.26
El registro recopila prospectivamente información sobre las características de antecedentes, incluida la edad, el índice de masa corporal, el estado de fumador, los hallazgos electrocardiográficos y otros exámenes, intervenciones, complicaciones, medidas de laboratorio, medicamentos de alta y diagnósticos.
El diagnóstico de infarto de miocardio, incluidos los subtipos, se realiza en función de la evaluación realizada por el médico tratante del paciente en el momento del alta.
La fecha y hora de inicio de los síntomas se documentan en el minuto más cercano, y utilizamos estas como las principales variables en este estudio. Todos los casos de infarto de miocardio informados en el registro SWEDEHEART durante el período de estudio se incluyeron en este estudio.

Resultados
Caracteristicas de los pacientes
Durante el período de estudio, ocurrieron 283.014 ingresos por infarto de miocardio y todos se incluyeron en el estudio. Los datos demográficos de referencia se presentan en la tabla 1. En general, 95.176 pacientes tenían STEMI al ingreso. Los pacientes con STEMI eran en promedio cuatro años más jóvenes, más a menudo hombres y fumadores actuales en comparación con los pacientes con NSTEMI.
tabla 1
Datos demográficos de referencia para la población de estudio. Los valores son números (porcentajes) a menos que se indique lo contrario.

Vacaciones importantes
*Aclaración: Boxing Day es una festividad celebrada principalmente en el Reino Unido y otras naciones que pertenecieron al Imperio británico. Se suele celebrar el 26 de diciembre, y durante la fecha se promueve la realización de donaciones y regalos a los pobres.
En el calendario litúrgico de la Cristianidad Occidental, el Boxing Day es el segundo
Se observó un mayor riesgo de infarto de miocardio en Nochebuena, Navidad, Boxing y Año Nuevo, pero no en Nochevieja y Fin de Año (31 de diciembre).
Durante las vacaciones de Navidad / Año Nuevo, el riesgo general de infarto de miocardio aumentó en un 15% (índice de incidencia 1.15, intervalo de confianza del 95%: 1.12 a 1.19, P <0.001).
El riesgo de infarto de miocardio en la víspera de Navidad fue mayor que en los otros días de las vacaciones (1.37, 1.29 a 1.46, P <0.001) y el riesgo fue aún mayor después de la estratificación de ECG del infarto de miocardio, con mayor riesgo de NSTEMI (1.48, l 1.38 a 1.59, P <0.001).
Las vacaciones de Semana Santa no se asociaron con una tasa de incidencia más alta de infarto de miocardio, mientras que las vacaciones de verano se asociaron con un mayor riesgo (1.12, 1.07 a 1.18, P = 0.001) en gran parte impulsado por un mayor riesgo de NSTEMI (1.16, 1.09 a 1.23, P <0,001).

Riesgos asociados de vacaciones nacionales e infarto de miocardio. Infarto de miocardio con elevación del ST e infarto de miocardio sin elevación del ST expresado como tasas de incidencia para todos los feriados nacionales importantes

Eventos deportivos
Durante el período de estudio, se llevaron a cabo cuatro torneos de la Copa Mundial de la FIFA y cuatro Campeonatos de Europa de la UEA. Los eventos deportivos no se asociaron con una mayor incidencia de infarto de miocardio, aunque observamos una tendencia para los Juegos Olímpicos de verano en los hombres, pero esto no alcanzó significación estadística después de realizar ajustes para las pruebas múltiples).

Aspectos temporales
Una variación estadísticamente significativa circasemanal en la incidencia de infarto de miocardio fue evidente los lunes, y después de la estratificación en NSTEMI y STEMI.
Observamos una incidencia estadísticamente significativamente mayor de infarto de miocardio en el análisis de la hora de inicio de los síntomas, alcanzando un máximo a las 8 am, principalmente para NSTEMI.
Fig 3
Resultados del día de la semana de inicio de los síntomas de infarto de miocardio.Se muestran los riesgos asociados de infarto de miocardio general, infarto de miocardio con elevación del ST e infarto de miocardio sin elevación del ST expresados como cocientes de tasas de incidencia durante los días de la semana.El período de referencia para el día de la semana es el domingo.
 
Fig 4
Resultados de la hora de inicio de los síntomas. La hora de referencia para la hora de inicio de los síntomas es de 12 am Las horas se definen como la hora de inicio de los síntomas, es decir, de 12 am a 12 59 am

Discusión
Observamos un mayor riesgo de infarto de miocardio durante las vacaciones de Navidad / Año Nuevo y de verano, pero no en Semana Santa
Investigamos el riesgo de infarto de miocardio durante los feriados nacionales, los eventos deportivos y varios períodos de tiempo utilizando datos sobre la fecha y la hora de inicio de los síntomas, documentados al minuto más cercano en un entorno nacional grande con 16 años de datos sobre infarto de miocardio.
  • Observamos un mayor riesgo de infarto de miocardio durante las vacaciones de Navidad / Año Nuevo y de verano, pero no en Semana Santa.
     
  • Los eventos deportivos no se asociaron con un mayor riesgo de infarto de miocardio.
     
  • Observamos una incidencia pico prominente en la semana 52 del calendario, los lunes y a las 8 am.
Este es, según nuestro conocimiento, el estudio más grande que utiliza un infarto de miocardio con electrocardiografía y biomarcador positivo de un registro bien conocido. Estos resultados están en línea con estudios previos utilizando datos administrativos.

Vacaciones importantes
Observamos el mayor riesgo de infarto de miocardio (37% más alto que durante el período de control) en la víspera de Navidad. Además, los infartos de miocardio en la víspera de Navidad alcanzaron un máximo alrededor de las 10 pm, en lugar de en las primeras horas de la mañana.
Los metanálisis anteriores han demostrado que la experiencia aguda de enojo, ansiedad, tristeza, dolor y estrés aumenta el riesgo de infarto de miocardio y, por lo tanto, posiblemente explica el mayor riesgo observado en nuestro estudio.813
La asociación de mayor riesgo en Navidad fue más pronunciada en personas mayores de 75 años, aquellas con diabetes conocida y aquellas con antecedentes de enfermedad arterial coronaria.
Estos hallazgos justifican una investigación adicional para identificar los mecanismos detrás de este fenómeno. Comprender qué factores, actividades y emociones preceden a estos infartos de miocardio y cómo se diferencian de los infartos de miocardio experimentados en otros días podría ayudar a desarrollar una estrategia para controlar y reducir el número de estos eventos.
Es posible que los miembros de la familia que visitan a sus familiares después de un tiempo prolongado los encuentren en mal estado general y decidan admitirlos en el hospital. Si este fuera el caso, esperaríamos ver una disminución en el número de infartos de miocardio en las semanas posteriores a Navidad en comparación con las semanas previas a las vacaciones.
De manera similar, los pacientes pueden demorar la presentación de síntomas y buscar atención debido a la falta de voluntad para interrumpir las celebraciones, y esperamos que esto resulte en tasas más bajas de infarto de miocardio antes de Navidad que después.
Sin embargo, la ausencia de cualquier disminución anterior o posterior a la Navidad indica que estos aspectos conductuales no son los principales factores que contribuyen al pico de Navidad en el infarto de miocardio.
Observamos un riesgo 20% mayor de infarto de miocardio en el día de Año Nuevo. Esto podría deberse a los efectos del consumo excesivo de alcohol y alimentos, la exposición a temperaturas frías por la noche o la falta de sueño en la víspera de Año Nuevo.
El riesgo asociado de infarto de miocardio durante todas las vacaciones fue similar entre hombres y mujeres, excepto en el verano, que se asoció con una tendencia hacia un mayor riesgo en los hombres. Es posible que los hombres tengan más probabilidades de fumar, consumir alcohol y comer en exceso durante este día festivo que las mujeres.
Aunque no hay estadísticas específicas sobre el sexo disponibles para respaldar esto, las estadísticas sobre la venta de alcohol de una cadena de monopolios de tiendas minoristas propiedad del gobierno muestran un pico de ventas en Navidad y pleno verano.27

Aspectos temporales (cronobiología)
Confirmamos estudios previos que utilizan datos administrativos y una variación circadena y circasemanal en el infarto de miocardio.462829
La incidencia de infarto de miocardio alcanzó su punto máximo en la semana 52 del calendario, los lunes y alrededor de las 8 am.
La tasa de STEMI tuvo una distribución normal, ligeramente sesgada, mientras que NSTEMI tuvo un curso más fluctuante a lo largo del día.
Los lunes se asociaron con el mayor riesgo de infarto de miocardio y observamos diferencias entre STEMI y NSTEMI. El riesgo de NSTEMI fue mayor en los días de semana que en los fines de semana, pero ningún otro día de la semana se asoció con un mayor o menor riesgo de STEMI.
Para descartar factores conductuales, como el retraso en los pacientes que buscan atención, utilizamos el inicio de los síntomas y no la fecha de ingreso. Sin embargo, el retraso del paciente en la búsqueda de atención médica aún puede confundir los resultados, ya que el inicio de los síntomas puede estar menos definido en pacientes con NSTEMI. La disminución en la incidencia de NSTEMI en los fines de semana y en la noche lo apoya. Por el contrario, el STEMI generalmente presenta síntomas más pronunciados y generalmente se trata con un retraso mínimo.
Estudios anteriores han demostrado un mayor riesgo de infarto de miocardio en la población activa29. En contraste, encontramos que el patrón es similar tanto en pacientes retirados (≥75 años) como en pacientes más jóvenes (<75 años).
Las explicaciones propuestas anteriormente para el pico de circasemanal en el infarto de miocardio incluyen lunes estresante y un aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca30.
La variación circadiana se ha atribuido a los niveles máximos de cortisol, a la mayor viscosidad de la sangre y a la agregabilidad plaquetaria, además de un aumento de presión arterial y frecuencia cardíaca en las horas de la mañana.
Eventos deportivos
Los eventos deportivos no se asociaron con un mayor riesgo de infarto de miocardio, lo cual fue contrario a nuestras expectativas en base a estudios anteriores.1731
Wilbert-Lampen et al. presentaron una mayor incidencia de infarto de miocardio en el área del Gran München durante la Copa Mundial de la FIFA 2006 en Alemania. Varios aspectos pueden contribuir a la discrepancia en los resultados. Alemania fue la nación anfitriona del torneo, lo que podría inferir la participación de personas que habitualmente no siguen el fútbol, ??lo que resulta en una mayor exposición al evento deportivo.
Además, el aumento en el riesgo asociado se limitó a los días en que el equipo de fútbol alemán participó en el torneo, y fue el más alto durante los días de los cuartos de final y las semifinales. El riesgo se neutralizó el día en que el equipo alemán jugó por el tercer lugar. El único día asociado con un mayor riesgo y que no involucró al equipo alemán fue la final, disputada entre Francia e Italia.
En conjunto, estos factores indican que puede requerirse un fuerte estrés emocional para desencadenar un infarto de miocardio. Tratamos de abordar esto en nuestro análisis de sensibilidad de los días donde jugaba el equipo sueco. Nuestro análisis no mostró ningún riesgo asociado. Además, ningún subgrupo experimentó un mayor riesgo de infarto de miocardio durante los periodos deportivos estudiados. Ver eventos deportivos puede por lo tanto considerarse seguro.

Aspectos fisiopatológicos
Pudimos caracterizar el infarto de miocardio en mayor grado que en estudios previos y esto nos permitió estudiar infartos STEMI y NSTEMI de forma independiente, junto con una amplia gama de subgrupos. Nuestros resultados mostraron un riesgo sistemáticamente mayor de infarto de miocardiodebido principalmente a las tasas más altas de IMSEST y un mayor número de pacientes de edad avanzada, diabetes, antecedentes de enfermedad coronaria o que ya estaban tomando otros medicamentos.
Esto indica que el "paciente vulnerable", que puede tener factores de riesgo como la sangre vulnerable a la trombosis y el miocardio vulnerables a las arritmias, además de las placas vulnerables, puede ser más propenso a estos precipitadores de la enfermedad32.
No podemos descartar la sugerencia de que las actividades y las emocionesasociadas con los días festivos pueden provocar un infarto de miocardio secundario a isquemia, debido a una mayor demanda de oxígeno en pacientes de edad avanzada y enfermos.
Esto está respaldado por el análisis de subgrupos en las vacaciones de Navidad y Año Nuevo que mostró un aumento en el riesgo de infarto de miocardio con cada cuartil de edad.33
Ni las vacaciones de Navidad ni las de verano se asociaron con el riesgo de infarto de miocardio que haya dado lugar a revascularización; estas vacaciones se asociaron más bien con infarto de miocardio en el que no se consideró necesaria la intervención coronaria percutánea o la cirugía.
Esto sugiere que una gran proporción de infarto de miocardio con arterias coronarias no oclusivas puede explicar el mayor riesgo de infarto de miocardio durante estas vacaciones. Aunque este análisis post hoc no consideró las oclusiones totales crónicas u oclusiones distales que no fueron tratadas por el intervencionista, estos hallazgos justifican una investigación adicional.
El fundamento de nuestro análisis de subgrupos de pacientes que usaron medicamentos anteriores fue investigar los posibles mecanismos inhibitorios de ciertas farmacoterapias sobre los desencadenantes a corto plazo del infarto de miocardio.
Los medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca, la presión arterial, los niveles de lípidos y la agregación plaquetaria podrían reducir la vulnerabilidad de la placa a los desencadenantes externos.
Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores β-adrenérgicos reducen la variación circadiana en el infarto de miocardio al reducir la frecuencia cardíaca y la presión arterial y aumentar el flujo sanguíneo coronario al prolongar la diástole.34
Sin embargo, en nuestro estudio, los pacientes que usaban medicamentos cardiovasculares tenían una similar o mayor riesgo de infarto de miocardio durante las vacaciones.
Nuestra explicación para esto está, por lo tanto, en línea con nuestra teoría principal: los medicamentos son medidas sustitutivas de una población más enferma, más vulnerables a los desencadenantes externos. Sin embargo, en los análisis de subgrupos de variación circadiana, el pico a las 8 am fue menos prominente en los pacientes con inhibidores β-adrenérgicos en comparación con los pacientes sin inhibidores β-adrenérgicos, un hallazgo en línea con estudios anteriores.

Conclusión
En este estudio nacional real que abarca 16 años de ingresos hospitalarios por infarto de miocardio con inicio de síntomas documentados al minuto más cercano, las vacaciones de Navidad y de verano se asociaron con un mayor riesgo de infarto de miocardio.
Consistentemente, observamos un mayor riesgo en pacientes mayores y enfermos, lo que sugiere un papel de desencadenantes externos en pacientes vulnerables.

Qué es lo que ya se sabe sobre este tema
  • En los países occidentales, se ha observado que la mortalidad cardíaca y el ingreso hospitalario debido a un infarto de miocardio alcanzan su punto máximo en las vacaciones de Navidad y Año Nuevo.
     
  • El riesgo de infarto de miocardio también se ha relacionado con campeonatos de fútbol, huracanes y choques de bolsa.
     
  • Por lo tanto, se conjetura que los factores asociados con el estrés emocional, la actividad física y los cambios en el estilo de vida pueden modular el inicio del infarto de miocardio al actuar como factores desencadenantes a corto plazo.
Lo que agrega este estudio
  • En este gran estudio que cubre 16 años de datos clínicos de infarto de miocardio, se observó un mayor riesgo de infarto de miocardio durante las vacaciones de Navidad / Año Nuevo y de verano, pero no durante las vacaciones de Semana Santa.
     
  • El mayor riesgo fue durante la Nochebuena y en pacientes mayores de 75 años, y en aquellos con diabetes previa y enfermedad coronaria
     
  • Los eventos deportivos no se asociaron con un mayor riesgo de infarto de miocardio

Autor: Moman A Mohammad, Sofia Karlsson, Jonathan Haddad, Björn Cederberg, Tomas Jernberg y col. Fuente: MJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4811 (Published 12 December 2018) Christmas, national holidays, sport events, and time factors as triggers of acute myocardial infarction: SWEDEHEART observational study 1998-2013