Diagnóstico y tratamiento de la tirotoxicosis


Introducción
La tirotoxicosis es la manifestación clínica de un grupo de trastornos caracterizados por exceso de acción de la hormona tiroidea a nivel tisular y es la consecuencia de concentraciones demasiado altas de hormona tiroidea.
El hipertiroidismo, un subgrupo dentro de la tirotoxicosis, se refiere específicamente al exceso de síntesis y secreción de hormona tiroidea por la glándula tiroides. El hipertiroidismo es más frecuente en las mujeres que en los varones (2% vs 0,2%, respectivamente) y la incidencia aumenta con la edad y la deficiencia de yodo.

Esta revisión se basa sobre la evidencia más reciente y de la más alta calidad hallada en una búsqueda exhaustiva en PubMed y MEDLINE.

Etiología
La tirotoxicosis se produce por la activación inapropiada a cualquier nivel del eje hipotalamo-hipófiso- tiroideo con aumento de la producción de hormona tiroidea por los folículos tiroideos o por liberación o ingestión de hormona tiroidea preformada.

En zonas con suficiente yodo la causa más común de tirotoxicosis no iatrogénica es la enfermedad de Graves (EG), responsable del 80% de los casos, seguida por la enfermedad tiroidea nodular y la tiroiditis.

La frecuencia de estas etiologías varía según el nivel de ingesta de yodo (la enfermedad tiroidea nodular es responsable del 50% de los casos en zonas deficientes en yodo), la edad de la población (el bocio nodular tóxico es más frecuente en ancianos) y la zona estudiada.

Tirotoxicosis con hipertiroidismo
Enfermedad de Graves
• Epidemiología y patogénesis
La Enfermedad de Graves (EG) es la causa más frecuente de hipertiroidismo. Su incidencia anual es de 20 a 50 casos por 100.000 personas.
La genética es muy importante en su patogénesis. Alrededor del 50% de las personas con EG tienen antecedentes familiares de disfunción tiroidea Muchos de los genes asociados con aumento del riesgo de EG se superponen con aquellos asociados son otras enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 1 y esclerosis múltiple.

Factores ambientales como el tabaquismo, el yodo en la alimentación, la infección con Yersinia enterocolitica (debido a mimetismo molecular con el receptor de tirotropina [TSH]) y el estrés, también son importantes.

• Diagnóstico. Los síntomas y signos de la EG habitualmente se deben al hipertiroidismo o la infiltración celular subyacente con participación de la inmunidad.
Las manifestaciones más frecuentes son adelgazamiento:
  • fatiga
  • palpitaciones
  • temblor
  • bocio
Se observa fibrilación auricular en el 10% de los pacientes mayores de 60 años, mientras que el bocio palpable es más común en los menores de 60 años.
La orbitopatía de Graves afecta al 25% de los pacientes con EG; pero la afectación ocular subclínica con agrandamiento del músculo extraocular se puede ver por radiografía en hasta el 70% de los pacientes. Sus manifestaciones más frecuentes son retracción del párpado, exoftalmia, disfunción del músculo extraocular y dolor ocular. La dermopatía tiroidea se ve solo en el 1-4% de los pacientes con orbitopatía.

La EG se debe sospechar ante datos clínicos de tirotoxicosis junto con datos bioquímicos de hipertiroidismo (TSH bajo y tiroxina libre [T4] o triyodotironina [T3]) altas. En presencia de signos patognomónicos (bocio difuso con orbitopatía o dermopatía o acropaquia), no son necesarias otras pruebas diagnósticas.
  • En ausencia de estos signos, la determinación de anticuerpos contra el receptor de TSH puede ser útil.
     
  • La captación normal o aumentada de yodo radioactivo (RAI) (RAIU) con distribución difusa en la gammagrafía también puede confirmar el diagnóstico y permite distinguir la EG de otras causas de tirotoxicosis.
     
  • Más recientemente el eco Doppler color se empleó con buenos resultados.
• Tratamiento
El tratamiento es doble: suprimir los síntomas y tratar el hipertiroidismo subyacente. Como la mayoría de los síntomas se deben a la sobrestimulación de los receptores β adrenérgicos, el β bloqueo es el pilar de la corrección sintomática.
El propranolol no selectivo ofrece la ventaja de disminuir la conversión periférica de T4 a T3. En la tormenta tiroidea también se emplean los glucocorticoides para este fin.

La ablación con yodo radioactivo, los fármacos antitiroideos y la tiroidectomía son las principales opciones terapéuticas para el hipertiroidismo.

El yodo radioactivo 131 produce necrosis tisular a la semanas 6 a 18 y logra así hipotiroidismo en el 80% - 90% de los pacientes tras una dosis única. Es necesaria una prueba de embarazo negativa antes de comenzar el tratamiento con RAI en todas las mujeres en edad fértil.

Los antitiroideos inhiben la síntesis de hormona tiroidea al perturbar un paso esencial en la formación de T3 y T4. El metimazol se prefiere al propiltiouracilo (PTU) debido a que el PTU se asocia con graves efectos tóxicos hepáticos. El carbimazol, un precursor del metimazol tiene efectos similares a este.
En algunos países se emplea un enfoque alternativo, llamado “bloquee y reemplace”, para los pacientes que sufren fluctuaciones rápidas entre hipo e hipertiroidismo: los antitiroideos se emplean en una dosis fija y se combinan con levotiroxina (LT4) para lograr el eutiroidismo. Con este tratamiento se necesitan menos visitas médicas y exámenes complementarios.

El hipertiroidismo leve (con valores de T4 1-1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad) se trata con dosis bajas de metimazol (5-10 mg/día), el hipertiroidismo moderado (valores de T4 de 1,5-2 veces el límite superior de la normalidad) se puede tratar con 10 - 20 mg de metimazol y el hipertiroidismo grave (valores de T4 ≥2-3 veces el límite superior de la normalidad) se trata con metimazol en altas dosis (20-40 mg/día) en dosis divididas.

Los antitiroideos se administran durante 18 meses y después se interrumpen a fin de determinar si hay remisión, es decir ausencia de recidiva de EG tras 12 meses sin tratamiento. La tasa de remisión con antitiroideos es del 30% - 50%.
Se producen reacciones adversas en el 13% de los pacientes que reciben antitiroideos. Las reacciones cutáneas son más frecuentes con metimazol; pero la hepatotoxicidad es más común con el PTU. El riesgo de hepatitis con los antitiroideos es dosis dependiente.

El empleo prolongado de antitiroideos habitualmente se favorece en pacientes con EG. Esta tendencia aumentó en los últimos años y parece ser favorable (por ej., estabilidad del peso, menor frecuencia de distiroidismo, mejor resultado de la EG) para mantener la producción de hormona tiroidea endógena con antitiroideos en lugar de lograr el eutiroidismo con LT4 tras el RAI. Es muy poco probable que los efectos adversos asociados con los antitiroideos aparezcan después de los primeros 3 a 6 meses de tratamiento.

Si se elige la tiroidectomía se debe tratar previamente a los pacientes con antitiroideos y β bloqueantes para inducir eutiroidismo antes de la cirugía. Se indicarán soluciones yodadas (solución saturada de yoduro de potasio o solución de Lugol) durante los 10 días previos a la operación para ayudar a normalizar las concentraciones de hormona tiroidea, disminuir la vascularidad tiroidea y reducir al mínimo la hemorragia quirúrgica.

Además es necesario determinar y corregir los valores de calcio y vitamina D antes de la cirugía para prevenir la hipocalcemia posoperatoria sintomática. La experiencia del cirujano (>25 tiroidectomías por año) genera mejores resultados.
Se debe emplear un enfoque personalizado teniendo en cuenta la preferencia del paciente, los factores clínicos, la experiencia del profesional con las opciones terapéuticas y el costo. Por ejemplo, se prefieren los antitiroideos en pacientes con gran posibilidad de remisión o con EG grave.
La tiroidectomia es preferible cuando hay síntomas de compresión por un gran bocio, nódulos sospechosos u orbitopatía de moderada a grave y activa en pacientes que no toleran los antitiroideos.

El seguimiento depende de la modalidad terapéutica elegida. A las 6 - 10 semanas después de la RAI, el Tlibre y el T3 total se deben evaluar y a partir de allí controlar cada 2 - 4 semanas hasta hallar evidencia de progresión hacia el hipotiroidismo, que es cuando se debe iniciar el tratamiento con LT4.
Si se elige un antitiroideo se deben medir el T4 libre y el T3 total cada 2 a 6 semanas hasta lograr eutiroidismo. La dosis se debe disminuir sobre la base de la disminución de los valores de Tlibre y T3 y el logro de eutiroidismo. Una vez que se determina cual es la dosis más baja para mantener el eutiroidismo, esta dosis se debe continuar con controles de laboratorio cada 2 a 3 meses o cada 6 meses si se optó por el tratamiento prolongado con antitiroideos.

Tras la tiroidectomía, se debe iniciar LT4 a 1,6 mg/kg por día y repetir la medición de TSH a las 6 - 8 semanas. El tratamiento de la EG durante el embarazo es objeto de controversia. Idealmente, se debería lograr que las pacientes estén eutiroideas de manera estable antes de embarazarse.

Si el hipertiroidismo aparece o persiste durante el embarazo, se prefiere el PTU durante el primer trimestre debido al aumento del riesgo de defectos congénitos graves asociados con metimazol y carbimazol. Este riesgo disminuye después de la semana 10 del embarazo, en que se puede pasar del PTU a metimazol debido al aumento de riesgo de efectos tóxicos hepáticos con PTU. Con cualquiera de estos fármacos se debe emplear la dosis de antitiroideos más baja necesaria fin de prevenir el hipotiroidismo fetal.

• Adenoma tóxico y bocio multinodular tóxico
Tanto en el adenoma tóxico (AT) como en el bocio multinodular tóxico (BMNT) hay hiperplasia focal o multifocal de las células foliculares tiroideas con producción no regulada de hormona tiroidea. Mutaciones que activan el gen del receptor de TSH parecen ser el mecanismo subyacente que aumenta la producción de adenilciclasa independientemente de TSH.

EL BMNT es más frecuente en zonas deficientes en yodo, así como también en ancianos en quienes tiende a manifestarse como tirotoxicosis apática. Esta se define por la ausencia de síntomas típicos de hipertiroidismo en presencia de síntomas cardíacos nuevos (insuficiencia cardíaca y arritmias), cambios cognitivos, hipercalcemia, debilidad y letargo.

Se la puede encontrar en hasta el 15% de los pacientes ancianos en quienes aparece hipertiroidismo. Cuando se halla un nódulo tiroideo palpable, bocio nodular, o los análisis indican hipertiroidismo con anticuerpos negativos se debe obtener una captación y gammagrafía tiroideas.

En el AT hay captación focal en el nódulo tóxico (nódulo caliente) con disminución de la captación en el tejido tiroideo de alrededor. En el BMNT, la gammagrafía revela múltiples zonas de aumento focal de la captación mezcladas con zonas de captación disminuida.

El AT y el BMNT se pueden tratar con RAI o cirugía tiroidea. Los antitiroideos no curan estas enfermedades, pero se podrían indicar en personas con aumento del riesgo quirúrgico o expectativa de vida limitada. Para el AT, el riesgo de hipertiroidismo persistente es del 6% - 18% tras la RAI y menos del 1% tras la lobectomía o la ablación del istmo tiroideo.

Para el BMNT, el riesgo de hipotiroidismo persistente es del 11% - 20% para RAI y menos del 1% con la tiroidectomia total. El riesgo de hipotiroidismo es del 16% a 5 años después de RAI vs 100% con la tiroidectomía total.

La AT también se puede tratar con ablación por radiofrecuencia, que tiene una tasa de curación del 82% con disminución considerable del tamaño del nódulo. Con esta modalidad se puede evitar el hipotiroidismo ya que se conserva el tejido tiroideo de alrededor.

• Disfunción tiroidea inducida por amiodarona
La amiodarona es el antiarrítmico más recetado, pero contiene yodo. Cada comprimido de 100 mg de amiodarona proporciona 10 veces más que el contenido diario de yodo de una alimentación tipo. La prolongada semivida (100 días) de la amiodarona agrava este problema. Los efectos de la amiodarona sobre la tiroides son dobles: efectos intrínsecos del fármaco y efectos relacionados con su contenido en yodo.

La amiodarona disminuye la conversión de T4 a T3, inhibe la unión de T3 a sus receptores nucleares y es tóxica para las células foliculares de la tiroides, produciendo una tiroiditis destructiva. Cuando hay una enfermedad tiroidea subyacente, la carga de excesiva de yodo recibida tras la ingestión de amiodarona produce hipotiroidismo o hipertiroidismo. El hipotiroidismo es más frecuente en zonas con suficiente yodo, mientras que el hipertiroidismo es más probable en zonas deficientes en yodo.

El hipotiroidismo inducido por amiodarona se puede tratar fácilmente con LT4, pero la tirotoxicosis inducida por amiodarona (TIA) es un problema diagnóstico y terapéutico.

Esta tirotoxicosis se clasifica como tipo 1 (aumento de la síntesis de hormona tiroidea debido a EG o BMNT) y tipo 2 (tiroiditis destructiva cuando el aumento de los valores tiroideos se debe a la liberación de hormona almacenada previamente).

La TIA tipo 2 es la más frecuente. Los síntomas adrenérgicos clásicos de tirotoxicosis a menudo están enmascarados debido a la actividad β-bloqueante de la amiodarona. Los pacientes habitualmente sufren tirotoxicosis apática. El diagnóstico diferencial entre los dos tipos se basa sobre la anamnesis y la evaluación del bocio.

La TIA tipo 1 se trata con antitiroideos a dosis altas y por tiempo prolongado para prevenir la recidiva del hipertiroidismo. En la TIA tipo 2 se emplea prednisona en dosis altas (40-60 mg/d) durante 1 a 3 meses y después se la disminuye lentamente. En el 7% de los casos en que la respuesta es insuficiente será necesaria la tiroidectomia.

• Adenoma hipofisario secretor de tirotropina
Estos adenomas son raros. Se diagnostican cuando los valores de TSH son inapropiadamente normales o altos con valores altos de T4 al mismo tiempo. Los pacientes tienen un bocio pequeño y síntomas de hipertiroidismo leve.
Con frecuencia hay también síntomas generados por compresión local por el tumor (cefaleas y defectos del campo visual). Este diagnóstico también se debe considerar con pacientes con presunto hipotiroidismo primario cuando la TSH no se normaliza con el tratamiento con LT4.
El paso siguiente es el estudio de la hipófisis con resonancia magnética, donde la manifestación más frecuente es un macroadenoma. El enfoque terapéutico es quirúrgico.

Loa adenomas hipofisarios secretores de tirotropina expresan receptores de somatostatina 2 y 5, de manera que los análogos de somatostatina son una opción eficaz para los pacientes que no se pueden someter a cirugía. La radioterapia o la radiocirugía son otras opciones cuando la curación con cirugía no es total.

• Mola hidatiforme /Coriocarcinoma/Tumores testiculares de células germinales
La gonadotropina coriónica estimula débilmente al receptor de TSH debido a reactividad cruzada entre las subunidades b de gonadotropina coriónica y la TSH.
El hipertiroidismo por lo tanto puede ser una manifestación de los altísimos valores de gonadotropina coriónica en la mola hidatiforme, el coriocarcinoma y los tumores testiculares de células germinales. La captación de yodo radioactivo es normal o aumentada.

El tratamiento es contra el tumor subyacente, pero el β-bloqueo y los antitiroideos se pueden emplear para mitigar los síntomas hasta efectuar el tratamiento definitivo.

• Cáncer tiroideo folicular metastásico
Este cáncer produce metástasis a través de la diseminación hematógena. Estas metástasis contienen tejido tiroideo funcional que muy raras veces puede generar hipertiroidismo. La tirotoxicosis por triyodotironina predomina debido a la combinación de aumento de secreción de T3 y aumento de la conversión de T4 exógeno a T3.

En estos casos se deberán obtener los valores de Ty T4 además de la medición de TSH a fin de orientar el grado de reemplazo de la hormona tiroidea. La supresión de TSH se puede lograr con dosis mucho menores de LTe incluso a veces este no es necesario.

Tiroiditis sin hipertiroidismo
Tiroiditis
Se denomina tiroiditis a todo trastorno debido a inflamación del tejido tiroideo con producción de tirotoxicosis debida a la liberación de hormona tiroidea preformada.
• Tiroiditis subaguda
La tiroiditis subaguda (granulomatosa), o tiroiditis de Quervain, se cree que se debe a una infección viral o a un proceso inflamatorio posviral. Las células T citotóxicas activadas por la infección invaden la tiroides,
causando inflamación de la misma y proteólisis de la tiroglobulina almacenada. T3 y T4 aumentan bruscamente debido a su liberación y causan así síntomas de tirotoxicosis. La producción nueva de hormona tiroidea cesa debido a la inflamación tiroidea y la falta de estimulación de la TSH, suprimida debido a las altas concentraciones de T3 y T4.

Con frecuencia a la tirotoxicosis le sigue un período de hipotiroidismo hasta que la glándula se recupera y la TSH aumenta. En la mayoría de los casos, la síntesis de hormona tiroidea se reanuda y tras unos 2-3 meses se logra el eutiroidismo.
La manifestación clínica suele ser dolor cervical anterior después de una infección, a veces asociado con fiebre, fatiga y mialgia. La tiroides está agrandada, es dolorosa a la palpación y hay signos de tirotoxicosis. Además de la supresión de TSH con aumento de T4 y T, se halla ausencia de anticuerpos antitiroideos, aumento de tiroglobulina y aumento de la eritrosedimentación y de la proteína C-reactiva. La captación de yodo radioactivo es difusamente baja, un elemento esencial en el diagnóstico de tiroiditis.

El tratamiento es de apoyo, ya que la enfermedad es autolimitada. El β-Bloqueo es útil para tratar los síntomas de tirotoxicosis. Como la función tiroidea habitualmente se recupera, el LT4 se debe disminuir progresivamente y es necesario controlar la función tiroidea cada 3 a 4 semanas hasta que se reanude el eutiroidismo.

• Tiroiditis indolora
Llamada también tiroiditis linfocítica, es responsable del 0,5% a 5% de los casos de hipertiroidismo en las zonas con suficiente yodo. Se cree que forma parte del espectro de trastornos tiroideos autoinmunes, que afectan más a las mujeres que a los varones y que a menudo ocurren en presencia de anticuerpos antitiroideos o de antecedentes familiares de autoinmunidad tiroidea. El diagnóstico es por el laboratorio, la tiroides es pequeña e indolora y hay signos patognomónicos de EG. La evolución es similar a la de la tiroiditis subaguda. El tratamiento es de apoyo y consiste principalmente en el β-bloqueo.

• Tiroiditis posparto
Se produce en el 5% a 7% de las mujeres en los primeros meses posteriores al parto. Es más frecuente en mujeres con otros trastornos autoinmunes. Como con otras formas de tiroiditis, tiene tres fases, comenzando con tirotoxicosis 1 a 6 meses después del parto. Hay un 70% de riesgo de recidiva tras el primer episodio.

A la larga puede ocurrir hipotiroidismo permanente en hasta el 50% de las mujeres y es más probable en multíparas o después de un aborto espontáneo. El diagnóstico es similar al de la tiroiditis indolora. El tratamiento es de apoyo.

• Tiroiditis inducida por fármacos. Varios fármacos causan tiroiditis (interferón alfa, interleucina 2, amiodarona, litio). Otros fármacos más recientes también causan inflamación y destrucción del parénquima tiroideo, como los inhibidores de la tirosinacinasa y los inhibidores de puntos de control inmunitarios.

Los inhibidores de la tirosinacinasa (sunitinib y sorafenib) se emplean para tratar muchos tipos de cáncer. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios, como ipilimumab y pembrolizumab, son excelentes tratamientos para el melanoma metastásico.

Todos estos fármacos se asocian con tiroiditis destructiva y su utilidad se debe sopesar contra sus efectos tóxicos. El tratamiento es de apoyo, se controlan los síntomas de tirotoxicosis con β-bloqueantes y se inicia LT4 cuando aparece el hipotiroidismo.

Dificultades para la evaluación de la tirotoxicosis
El diagnóstico de tirotoxicosis es bastante claro en la mayoría de los casos, pero en ciertas instancias se lo debe considerar cuidadosamente.
Puede haber discrepancia entre el informe de laboratorio y la sintomatología.
Un problema es el impacto de la biotina sobre los resultados de las pruebas tiroideas. La biotina se emplea con frecuencia para beneficios publicitados sobre la piel, el cabello y las uñas. Para evitar un falso diagnóstico de EG se recomienda efectuar las pruebas tiroideas tras 24 horas de suspensión de la biotina
Otro obstáculo observado en el diagnóstico de hipertiroidismo se relaciona con el empleo de la gammagrafía y la captación tirodeas. Es importante interpretar esta prueba junto con el valor simultáneo de la TSH así como también a través de la apreciación de los valores de yodo. En pacientes con alta captación de yodo y valores normales de TSH/T3/T4 se debe sospechar deficiencia de yodo en lugar de hipertiroidismo endógeno.

Ocasionalmente se diagnostica tirotoxicosis solo sobre la base de la supresión del valor de TSH, con frecuencia durante el seguimiento de pacientes que reciben terapia de reemplazo de hormona tiroidea.

En estos casos, la supresión del valor de TSH se interpreta como tirotoxicosis iatrogénica y se disminuye la dosis de LT4. También se debe considerar la posibilidad de otro proceso patológico que afecte la producción de TSH (hipofisitis, tumor hipofisario, apoplejía hipofisaria) y que pueda haber aparecido en pacientes con hipotiroidismo primario prexistente.

Conclusión
La evaluación diagnóstica de la tirotoxicosis debe comenzar a partir del cuadro clínico y después agregar los exámenes complementarios: pruebas bioquímicas, datos de medicina nuclear y ecografías, según sea apropiado. La biotina se reconoce cada vez más como un factor que genera falsos resultados de laboratorio y se lo debe considerar al interpretar los análisis.

Es esencial, ante una decisión terapéutica, distinguir entre el aumento de producción de hormona tiroidea y la tiroiditis. La enfermedad de Graves y el BMNT son las principales causas de hipertiroidismo. Para la EG hay una tendencia creciente a emplear fármacos antitiroideos, a veces durante tiempos prolongados, con disminución simultánea del empleo de RAI.
En cuanto a la tiroiditis, quedan múltiples etiologías a tener en cuenta y algunos de los nuevos fármacos oncológicos se sumaron al diagnóstico diferencial. Estos adelantos podrían esclarecer los mecanismos que participan en la autoinmunidad tiroidea.

Esta nueva información debería estimular los esfuerzos actuales para identificar nuevos agentes terapéuticos para abordar la tirotoxicosis, especialmente la enfermedad de Graves, de manera moderna, enfocando el tratamiento a partir de su fisiopatología.

0 Comentarios:

Publicar un comentario